2016-10-20
Sarkopeni – ett nytt geriatriskt syndrom
Åldrande & sjukdom → funktionshinder & †
Tommy Cederholm
Professor, Klinisk nutrition och metabolism,
Folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala Universitet
Överläkare, Geriatriska kliniken, Akademiska
sjukhuset, Uppsala
Geriatrisk vård
Robust
&
Healthy
†
Sarkopeni, kakexi och ”frailty” är riskfaktorer för allvarliga funktionshinder och död
Funktionshinder vs. multisjuklighet
hos riktigt gamla – vad är värst?
364 hemmaboende, Italien
±
>80 år, 86 5 år, 2/3
♀
•
Multisjuklighet/≥2 kron sjd
•
Funktionshinder/ADL↓
•
4 års uppföljning
Funktion↑ ± sjuklighet:
70% överlever
I en åldrande population viktigt att
identifiera
faktorer→
som
främjar resp. & †
Åldrande & sjukdom
funktionshinder
motverkar funktion
Resilience?
Funktion↓
↓ ±sjuklighet:
30% överlever
Geriatrisk vård
Robust
&
Healthy
†
Slutsats:
Frailty?
Funktion viktigare än sjuklighet för överlevnad hos hemmaboende 80+ -åringar
Landi F. J Clin Epidemiol 2010;63:752-9
Funktionsrelaterade katabola
tillstånd under åldrandet
•
Sarkopeni = muskelförlust och
nedsatt kraft
•
Skörhet/Frailty/gerasteni =
åldersbetingad svaghet, minskade
reserver och ökad vulnerabilitet
•
Sjukdoms-relaterad undernäring
•
•
med inflammation (kakexi)
utan inflammation
•
Osteoporos = nedsatt bentäthet och
ökad frakturisk
•
Disability/Funktionshinder =
betydande begränsning av
huvudsakliga livsaktiviteter
Överlappande katabola tillstånd som
påverkar funktion och överlevnad
Svält
Kakexi
“Frailty”
Sarkopeni
Malnutrition
med eller utan
inflammation
1
2016-10-20
Geriatriska syndrom –
Sarkopeni -
Sarkopeni och Frailty är nya Giants
ett nytt koncept, ett gammalt problem
• Falls
A geriatric syndrome is/has
• Pressure ulcers
• multi-factorial pathogenesis
• Malnutrition
• one phenotype
• Confusion
• linked to co-morbidity
• Sarcopenia
• bad prognosis
• Frailty
Compare a medical syndrome
Brist på muskel – I Rosenberg 1989
"Muskelförlust stjäl den äldres frihet“
One disease
Risk factors in common
• high age
• cognitive decline
• reduced mobility
Many symptoms
Inouye S et al. J Am Geriatr Soc 2007;55:780-91
• startar vid 30 åå
• muskelmassan minskar med
• ~50% från 20 till 90 åå
• 1-2%/år efter 50 åå
• selektiv typ II fiberatrofi
• muskelstyrka minskar med
• 15% / 10 år mellan 50 och 70 åå
• 30% / 10år därefter
Sarcopenia is a syndrome
characterized by
progressive loss of muscle
mass and strength with a
risk of adverse outcomes
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23
Marzetti. Exp Gerontol 2006;41:1234-8
Diagnoskriterier för sarkopeni
Diagnoskriterier för sarkopeni
antagna av ESPEN/EUGMS/IAGG/IANA
antagna av ESPEN/EUGMS/IAGG/IANA
Minskad muskelmassa
Minskad muskelmassa
• ≥2 SD under medelvärdet hos en ung ref-population,
• ≥2 SD under medelvärdet hos en ung ref-population,
• „Appendicular lean mass“ <5,7 kg/m2 (kv) <7,2 kg/m2 (m)
2 (m)
• „Appendicular lean mass“ <5,7 kg/m2 (kv)
<7,2 kg/m
Maximum
walking
+
+
Death
Nedsatt muskelfunktion
• 4 m gånghastighet <0,8 (1) m/sek
• Nedsatt handstyrka; 20 kg (kv), 30 kg (m)
Nedsatt muskelfunktion
BMJ Christmas 2011
• 4 m gånghastighet <0,8 (1)
m/sek
Stanaway
2011;343
• Nedsatt handstyrka; 20 kg (kv), 30 kg (m)
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23
SARC-F – riskbedömning för sarkopeni
speed of the Grim
Reaper (Death) is 1.3
m/s (5 km/h)
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23
Klassificering av
sarkopeni
Primary sarcopenia (or age-related) when there is no
evident cause but ageing itself
5 frågor
0-10 poäng
≥4 p = ökad risk
Secondary sarcopenia when one or more causes are
identified:
Activity-related sarcopenia
Styrka
Asistans
bed rest, sedentarism, deconditioning, non-gravity
Resning från stol
Disease-related sarcopenia
Klättra i trappa
advanced organ failure (heart, respiratory, liver, renal, brain,
intestinal), inflammatory disease, malignancy, endocrine disease
Fall
Nutrition-related sarcopenia
Malmstrom&Morley JAMDA 2013
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010
2
2016-10-20
”Inflammaging”
Sjukdom/trauma
Inflammation
Neuropeptid Y↓
Insulin resistence Hormon sensitive lipase↑
Cathepsin↑
Leptin↑
Lipoprotein lipase↓
Ubiquitin-proteasom↑
Anorexia
Proteolysis
Age↑
↑ ⇒ inflammation↑
↑
InChianti Study; 1350
subjects (20-102 y)
High age ⇒
• C-Reactive Protein ↑
• Interleukin (IL)-6 ↑
(cytokine of aging)
•
•
•
•
IL-1ra ↑
IL-18 ↑
Fibrinogen ↑
Cortisol ↑
Lipolysis
Cachexia and Sarcopenia
Ferruci Blood 2005
Pro-inflammatoriska cytokiner och
muskelnedbrytning
KOL – exempel på inflammationsdriven
sjukdoms-relaterad undernäring och sarkopeni
insulin
protein
+
-
70
Insulin
resistance
+
ubiquitine
60
S-TNF (pg/ml)
TNFα
IL-1β
nucleus
proteasome
50
(16)
40
30
p<0.05
20
Amino acids
- alanine
- glutamine
gluconeogenesis
gut
immune system
10
(14)
0
COPD/PEM
COPD
Controls
Di Francia Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1453-5
Oliff 1987
Vad händer när äldre minskar
sin fysiska aktivitet?
• Cellular senescence
• Genomic instability
• MtDNA damage, apoptosis↑
• Neuromuscular synaptic
damage/motor-neuron losses
Neuropeptid Y↓
Insulin resistence Hormon sensitive lipase↑
• Hormonopauses
Cathepsin↑
Leptin
• ↑Anorexia of aging
Lipoprotein lipase↓
Ubiquitin-proteasom↑
Anorexia
Proteolysis
Lipolysis
Sarcopenia and Frailty
- 10 friska, 72 år
- Från 6000 steg/d till 1500
steg/d i 14 dagar
• Förlust av 400 g muskler i
benen
• Sämre glukosmetabolism
• Ökad inflammationsaktivitet
Breen. JCEM 2013
3
2016-10-20
Loss of muscle mass as a consequence of
immobility in young and old – is hospitalization a
cause for sarcopenia in older adults?
Sarkopeni –
prevalens och mortalitet
Aging + “catabolic crisis”:
Loss of appendicular muscle mass (g)
Recurrent disease episodes
aggravate the sarcopenic process
- Bedrest
- Inflammatory bouts
•
288 hemmaboende män
•
71 geriatriska pat. (Uppsala)
•
87 år (ULSAM)
•
84 år, 66% kv
•
DXA
•
DXA, BIA, AMC, CC
•
Handgrepp, gånghastighet
•
Prevalens:
Handgrepp, gånghastighet
Prevalens:
20%
•
•
4-års-mortalitet:
43% (kv), 83% (m)
2-årsmortalitet:
- Best survival with obesity
- Worst survival with sarcopenia
- In-between survival with SO
Kortebein P et al, JAMA 2007;297:1772-1774
English&Paddon-Jones. COCNM 2010;13:34-39
v Berens Å. Abstrakt ESPEN 2016
Sarkopenins kliniska betydelse
•
•
•
•
•
•
Låg livskvalitet Patel et al. Age Ageing 2013;42:378-84
Insulinresistens Sanada et al. Eur J Clin Nutr 2012;66:1093-1098
Osteoporos Verschueren et al. Osteoporosis Int 2013;24:87-98
Fall Landi F et al. Clin Nutr 2012;31:652-8
Längre vårdtider Gariballa&Alessa. Clin Nutr 2013;32:772-6
Tidigare återinläggningar Gariballa&Alessa. Clin Nutr
2013;32:772-6
• Ökad mortalitet Landi F et al. Age Ageing 2013;42:203-9
Sobestiansky S. Abstrakt ESPEN 2014
Sarkopeni, lågenergivåld och höftfraktur
•
343 patienter <70 år (Sthlm
Hip Fracture Group)
•
DXA
•
FFMI = muskelmassa
•
Ref: >17 kg/m2
Konklusion:
”Unga” patienter med fall (”i
samma plan”) som orsak till
höftfraktur har reducerad
muskelmassa
- samtliga utfall justerade för en rad ”confounders”
Al-Ani et al. Eur J Clin Nutr 2015
Inte alltid lätt att veta vad som döljer sig
under hudkostymen – eller betydelsen av att
bestämma kroppssamansättning
Sarkopen obesitas
75 män 20-80 år
•
Samma BMI
•
Kroppsammansättning
25
20
(total-kalium gammaneutronmetod)
Cohn. Am J Phys 1980
15
Definition:
- Vulnerability
- Non-resilience
- Reserve capacity↓
↓
- Risk of morbidity
and dependency
Kg
•
Frailty – a new geriatric giant
10
0
Prevalence :
6-26% of older people
in Europe (SHARE)
(Frieds criteria)
Muscle
Fat
5
20-29
40-49
60-69
Age (years)
70-79
Michel, Cruz & Cederholm. Clin Ger Med 2015
Borsch-Supan et al. Int J Epidemiol 2013
4
2016-10-20
”Begreppsbrist”?
• Frailty – eng.
Hur definieras frailty/skörhet?
Linda Frieds kriterier (2001)
• Skörhet
Gerasteni?
• Åldersskörhet
• Bräcklighet
• Mest sjuka äldre
• Viktförlust
• Svaghet
• Trötthet
• Långsam
• Låg fysisk aktivitet
Canadian Study of Health and Aging
-Frailty Index (Rockwood 2002)
-70 items
-Clinical Frailty Scale (Rockwood 2006)
-Clinical judgement on a 7-graded scale
≥3 Frail
1-2 Pre-Frail
• Grekisk term?
Fried L et al. Frailty in older adults:
evidence for a phenotype. J Gerontol
2001
Current Frailty
Diagnostic Tools
Muskel...
Frailty Phenotype Criteria
•
~40% av kroppsvikten
•1/5 weight loss
•4/5 muscle related
•
~20% av muskeln är protein
•
50-75% av kroppens protein
•
Rörlighet
•
Styrka
Gerontopole FST
•1/6 weight loss
•3/6 Q relates to muscle
•
Aminosyrapool
•
Glukosreglering
Vellas et al. JNHA 2013
•
Energiomsättning
•
Endokrina funktioner
•
....
Fried et al. J Gerontol 2001
FRAIL Questionnaire
•1/5 weight loss
•3/5 Q muscle related
Morley et al. JNHA 2012
It is about weight loss and muscles...
Proteinintag och risken att bli
”bräcklig” (frail) (WHI Obs. Study)
♀ 65-79 år,
Proteinintag och muskelmassa
(Health ABC Study)
2066
• 24417
♀/♂, 70-79 år
• ”Non-frail” – WHI Obs Study
•3-års uppföljning
• Proteinintaget värderades (FFQ)
•Muskelmassa (DXA)
• 3 års uppföljning
•Kvintiler av proteinintag
• ”Bräcklighet” bestämdes
Sammanfattning:
Ju högre proteinintag,
desto mindre risk för
bräcklighet (frailty)
Slutsats:
Q1 – 1 g/kg bw. 35 g animal prot
Q5 – 1.2 g/kg bw. 58 g animal prot
Högt proteinintag gör att
musklerna bibehålls
Q1 – 0.8 g/kg bw, 11 E% protein
Q5 – 1.2 g/kg bw, 18 E% protein
Houston DK et al. AJCN 2008
Beasley et al. JAGS 2010
5
2016-10-20
Kan vi förbygga eller behandla
sarkopeni och skörhet/gerasteni?
I så fall hur?
The Japanese Centenarian Study
1907 100-åringar, 10% oberoende, dvs.
bevarad ADL, bra kognition och socialt
status
God syn
Regelbunden träning
Inga fall
Ingen alkohol
Proteinintag
Tuggförmåga
Regelbunden sömn
Manligt kön
Ozaki JAGS 2007
Proteinsyntes i muskel
•
- Nutrition
- Reducera inflammation/katabolism
- Stimulera anabolism
mTOR aktivering
•
•
•
Aminosyror
Mekanisk stim
Anabola hormon
•
Transkription
•
Translation
Prevention och behandling
Farmakoterapi
Nutrition
Berikad mat
Näringsdrycker
Proteintillskott
AA – EAA/leucin?
n-3 fettsyror?
D-vitamin
Walker et al. Med Sci Sports Exerc 2011;43
Metaanalys av proteinrika
näringstillskott
•
36 RCT, 3790 patienter (1/3
gamla, 1/3 höftfrakturer)
•
Observationstid 3 mån
•
Högprotein-ONS (>20E%)
•
Färre
• Komplikationer
• Återinläggningar
•
Förbättrad
• Vikt
• Greppstyrka
Styrketräning!
Anti-inflammation
Megestrolacetat?
Proteasominhibitorer?
ACEi?
Anabol behandling
Nandrolon, testosteron?
Myostatininhibitorer?
Selectiv Androgen receptor
modifiers (SARM)?
Ghrelin-agonist
Många skäl till ökat
proteinbehov hos äldre
Cawood. Aging Res Rev 2012
6
2016-10-20
Protein + leucin + vitamin D till sarkopena ickeundernärda: The Provide Study
NNR
NNR2012
2012- Rekommendationer
– Systematisk Review
• ”Probable evidence” för 0,8 g/kg kv/d för
...”minimun
mål förrequirement”
äldres proteinintag
är
(N-balanssstudier)
18(~10
E%,
motsv.
1,2-1,4
g/kg
kv/d...
E%)
• ”Suggestive to inconclusive evidence” för
optimalt säkert intag vid 1.2-1.5 g/kg kv/d
(prospectiva kohort-studier) (15-20 E%)
• Potentiellt riskabla nivåer >20-23 E% protein,
ssk hos äldre
±1 år,
•
380 >65 år, 77
•
RCT - 13 veckor
•
40 g prot, 3 g leucin,
1600 IU vit D, 300 kcal
•
SPPB, HGS, Chair-stand,
DXA
•
N=41 (20-36 år)
•
Palmolja (mättat fett) vs.
solrosolja (n-6 PUFA) i 6
veckor
•
Relativ förändring i muskelmassa
Muskelmassa
Bauer et al. JAMDA 2015
Fettintag och muskelmassa fleromättat eller mättat fett
Lipogainstudien (RCT) –
”muffinstudien”
tid att resa sig från stol 5 ggr
Konklusion:
- Snabbare 5 uppresningar
- Ökad muskelmassa i ben
och armar
Pedersen&Cederholm Food Nutr Res 2014
•
Chair-stand –
Myostatin-receptorblockerare motverkar cancerkakexi och sarkopeni
• Myostatin blocks muscle
growth via ActRIIB binding
• sActRIIB is a decoy receptor
Kliniska
studier pågår
inactivating
myostatin
• sActRIIB administration to
cancer cachectic C26 rats
– Reversed muscle
wasting
– Protected cardiac
muscle
– Prolonged survival
3% viktökning
Konklusion: Muskelmassan ökade signifikant mer
av PUFA (n-6) jämfört med mättat fett
Rosqvist F et al. Diabetes 2014;63:2356-68
Zhou et al. Cell 2010;142:531-43
Ghrelin-agonist, lungcancer
och lean body mass
495 patienter med små-cellig lungcancer och anorexi-kakexi.
•Ghrelin-agonist under 12 v.
•DXA/lean body mass (LBM)
•Handgreppsstyrka (HGS).
• LBM↑
• HGS→
→
• Symptom↓
↓
Sammanfattning
Sarkopeni – ett nytt geriatriskt syndrom
•
Funktion viktigare än sjuklighet vid hög ålder?
•
Sarkopeni, gerasteni, malnutrition viktiga
orsaker till nedsatt funktion
•
Inflammation (DRM och Inflammaging), och
inaktivitet/upprepade sjukhus-inläggningar
etiologiska moment för sarkopeni/gerasteni
•
Sarkopeni och skörhet/frailty/gerasteni är
reversibla och behandlingsbara
•
Muskelträning och nutrition (protein) grunden för
behandling och prevention
•
Läkemedel i pipe-line
• TACK FÖR UPPMÄRKSAMHETEN
Temel et al. Lancet Oncol 2016;17:519-31
7
