Allogena dendritceller som adjuvans
vid terapeutisk cancervaccination
Alex Karlsson-Parra
ÖL/Docent
Sektionen för Klinisk Immunologi,
Akademiska Sjukhuset
Tumörceller uttrycker tumörassocierade peptider
på sina MHC class I molekyler
Tumörcell
MHC I
Tumörassociated peptid
Tumörassocierat protein
Tumörceller kan inte på egen hand aktivera omogna
T celler (CD8+)
Tumörcell
CD28
MHC I
TCR
CD8+
IL-12r
IL-2r
IFN-Gr
Ingen aktivering !!
”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+
T celler via dendritiska celler !
CD 28
DC1
TCR
MHC I
CD8
+
IL-12r
IL-2r
IFN-Gr
CD40
MHC II
”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+
T celler via dendritiska celler !
CD 86
CD 28
DC1
TCR
MHC I
CD8
+
IL-12r
IL-2r
IFN-Gr
CD40
MHC II
”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+
T celler via dendritiska celler !
CD 86
CD 28
DC1
TCR
CD8
+
IL-12r
MHC I
IL-2r
IFN-Gr
CD40
MHC II
TCR
IL-2
CD4+
(helper cells)
IFN-γ
”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+
T celler via dendritiska celler !
CD 86
CD 28
DC1
TCR
CD8
+
IL-12r
MHC I
IL-2r
IFN-Gr
CD40
MHC II
CD40L
TCR
IL-2
CD4+
(hjälparceller)
IFN-γ
”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+
T celler via dendritiska cells
CD 86
CD 28
DC1
TCR
CD8
+
IL-12r
MHC I
CD40
IL-2r
IFN-Gr
IL-12
MHC II
CD40L
TCR
IL-2
CD4+
(hjälparceller)
IFN-γ
”Indirekt” aktivering (crosspriming) av CD8+
T celler via dendritiska cells
CD 86
CD 28
DC1
TCR
CD8
+
IL-12r
MHC I
CD40
IL-2r
IFN-Gr
IL-12
Aktivering !!
MHC II
CD40L
TCR
Cytolys
IL-2
CD4+
(helper cells)
CTL
IFN-γ
IFN-γ
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Prouktion av inflammatoriska
faktorer (cytokiner och
kemokiner)
Virus/bakterieprotein
Blodkärl
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Prouktion av inflammatoriska
faktorer (cytokiner och
kemokiner inkl TNF.alfa,
IL-1 beta, RANTES)
Blodkärl
Mo
Rekrytering av immunceller,
inklusive NK-celler och
omogna DC
NK-cell
Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
IL-12
Mo
NK-cell
Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
IL-12
Mo
IFN-G
NK-cell
Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
Cytotox !!
IL-12
Mo
IFN-G
NK-cell
Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
Cytotox !!
IL-12
Mo
IFN-G
NK-cell
Apoptos
Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
Cytotox !!
IL-12
Mo
IFN-G
NK-cell
Apoptos
Omogen DC
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
Cytotox !!
IL-12
Mo
IFN-G
NK-cell
Apoptos
CD86
TNF, IL-1,IFN-G
Mogen DC1
MHC I
MHC II
CD40
Den lokala inflammations processen vid infektion
med virus eller intracellulära bakterier
Infekterad DC/makrofag
Blodkärl
Cytotox !!
IL-12
Mo
IFN-G
NK-cell
Apoptos
CD86
TNF, IL-1,IFN-G
Mogen DC1
MHC I
CCR7
CD40
MHC II
Migration till
dränerande
lymfkörtel !
CD86
DC1
CD40
MHCII
MHCI
CD28
CD40L
IL-12
TCR
Perforine
Granzyme BIL-12r
Naiv
CTL
Cd8+
TCR
IFN-gamma
CD4-Th1
IL-2r
IL-2
Tumor cell
TA-peptide + MHCI
TCR
Granzyme B
+ Perforine
CTL
proteasome
TCR
CTL
CTL
CTL
Aktiverade
DC som vaccinadjuvans
Monocyt-deriverade
DC kan
”programmeras” till att långvarigt
producera NK-cell, T cell and DCrekryterande kemokiner ,
dvs motsvara den virus/bakterieinfekterade dendritcellen/makrofagen !!
SUBCUVAX-konceptet:
Antigen-laddade
COMBIG-DCs
injiceras subcutant
SUBCUVAX konceptet
Allo
DC
Tumor antigen
alloantigen
SUBCUVAX konceptet
NK
Allo
DC
IDC
T cell
SUBCUVAX konceptet
NK
+
+
+
Killing
HMGB1
TNF-alpha
IFN-G
Granulysin
Allo
DC
Apoptosis
IDC
MDC
Allogena
DC aktiverar inte bara NKceller utan aktiverar också direkt en stor
mängd alloreaktiva T celler ( the direct
pathway of allo-recognition).
SUBCUVAX konceptet
NK
+
+
+
Allo
DC
T cell
Killing
TNF-alpha
IFN-G
Apoptosis
HMGB1
TNF-alpha
IFN-G
Granulysin
IDC
MDC
Studier av vaccineffekten i djurmodell
(bröstcancer hos råttor)
Kontroll
Vaccination med
SUBCUVAX
Kontroll
Vaccination med
SUBCUVAX
Kontroll
Vaccination med
SUBCUVAX
INTUVAX
”Oladdade”
konceptet
COMBIG-DC injiceras
intraumoralt
INTUVAX konceptet
NK
+
+
+
-
Combig
DC
T cell
Killing
TNF-a
IFN-g
TNF-a, IFN-g,
granulysin
IDC
Tumor
cell
Apoptosis
MDC
Primary tumor -­‐ 3 days a?er i.t. PBS (control) CD68 (macrophages/DCs) CD8a (cytotoxic T cells/
CD161a (NK cells) NegaFve control Primary tumor -­‐ 3 days a?er i.t. Combig CD68 (macrophages/DCs) CD8a (cytotoxic T cells/
CD161a (NK cells) NegaFve control Tumor weight of ”metastases” after INTUVAC
treatment
”Metastase” -­‐ 5 days a?er Combig treatment of contralateral tumor CD68 (macrophages/DCs) CD8a (cytotoxic T cells/
CD161a (NK cells), 1-­‐2+ NegaFve control INTUVAX
A
konceptet
clinical Phase I/II study in patients
with metastatic renal cancer
The COMBIG-concept"
COMBIG-vaccine cells are injected
intratumorally"
NK-cells are recruited to the tumor and
induce small scale tumor cell death. Tumor
antigens are being released and made
available for uptake by DCs. "
DCs are recruited to the tumor where they
engulf antigens and then migrate to the
draining lymph nodes. "
DCs present antigens to T-cells who then
learn to attack tumor cells. "
T-cells (CTLs) attack and kill tumor cells. "
CD8+ T celler i icke-vaccinerad
njurcancer-vävnad
CD8+ T celler i njurcancer-vävnad
2 veckor efter 2:a vaccinationen
CD8+ T celler i omkringliggande, normal,
njurvävnad 2 veckor efter 2:a vaccinationen
CD8+ T celler i bortopererad metastas ( 4 veckor
efter 2:a vaccination).
Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med alfa-interferon
Favorable porognosis
Intermediate
Poor
5 mån
5 mån
13 mån
Mekhail T M et al. JCO 2005;23:832-841
©2005 by American Society of Clinical Oncology
28 mån
Metastaserad RCC: Överlevand vid behandling med
tyrosinkinas-hämmare (Lancet Oncol. 2013)
22 mån
7,2 mån
44 mån
Injektion med INTUVAX har inte haft
någon negativ inverkan på patienternas
allmäntillstånd och inga allvarliga
biverkningar har rapporterats.
Behandlingen förefaller vara befriad från
de besvärande biverkningar som till
exempel extrem trötthet, kräkningar,
smärtsamma munsår och förhöjt blodtryck,
som är vanligt förkommande vid behandling
med etablerade läkemedel mot njurcancer.
Överlevnadsdata för patienter med dålig
prognos ser redan nu lovande ut:
Två patienter i undergruppen med dålig
prognos uppvisar hittills (130819) en
genomsnittlig överlevnad på drygt 14
månader som kan ställas mot förväntad
medianöverlevnad på 5 månader för
obehandlade patienter och ca 8 månader
för patienter som fått "modern" behandling
med med s.k. tyrosinkinas hämmare (t.ex.
Sutent)
Kim et al, 2012, Expert Opin Biol Ther
Stort tack till:
Dr. Anna Laurell, Onkologkliniken, UAS
Dr. Einar Brekkan, Urologkliniken, UAS
Dr. Maria Lönnemark, Radiologen, UAS
Prof. Anders Magnusson, Radiologen, UAS
Rtg-sköterska Monica Segelsjö, Radiologen, UAS
Forsknings ssk Maria Larssson, KFUE, UAS
Forsknings ssk Frida Abrahamsson, KFUE, UAS
Apotekare Maria Flodin, Apoteket, UAS
Magnus Ringbom, Projektledare, Uppsala Clinical Res.
Prof. Rolf Kiessling, Cancer Centrum, KI
Doc. Bengt Andersson, Klinisk Immunologi, Göteborg
