Cytostatika
Mats Jerkeman
Onkologiska kliniken
1943
SS John Harvey, Bari, Italien
• Dr Stewart Alexander
• Senapsgas
• Benmärgssuppression
50-talet
• In vitro försök musleukemi
• Första kliniska studierna med
kvävesenapsgas (mustin)
• Memorial Sloan-Kettering Hospital,
New York
• Akut leukemi, Hodgkinlymfom
Indikationer
• Kurativ
– Ensam modalitet
– Adjuvant behandling
– Neo-adjuvant behandling
• Palliativ
Kurativ cytostatikabehandling
•
•
•
•
•
•
•
•
Aggressiva lymfom
Hodgkinlymfom
Testikelcancer
ALL hos barn
Embryonalt rhabdomyosarcom
Wilms tumör
Choriocarcinom
Ewingsarcom
Kurativ cytostatikabehandling
• Målsättning: bot
• Uttalade akuta biverkningar accepteras
• Sena bieffekter begränsas
Adjuvant behandling
Kirurgi
Tumör
Cytostatika
BOT
• Tilläggsbehandling efter lokal terapi
• Mål: bot
• Bieffekter bör begränsas
Adjuvant cytostatikabehandling
•
•
•
•
Bröstcancer
Colorectalcancer
Urinblåsecancer
Ovarialcancer
Neoadjuvant behandling
Cytostatika
Kirurgi
Tumör
• Lokalt avancerad bröstcancer
• Osteosarcom, Ewingsarcom
BOT
Neoadjuvant behandling
• Möjliggör icke-mutilerande ingrepp
• Test av cytostatikakänslighet in vivo
Palliativ cytostatikabehandling
• Mål: symptomlindring
• Akuta biverkningar bör minimeras
• Sena bieffekter av mindre betydelse
Palliativ cytostatikabehandling
• Ofta god effekt
–
–
–
–
–
Bröstcancer
Myelom
Indolenta lymfom
Urinblåsecancer
Småcellig bronkialcancer
• Måttlig
– Pancreascancer
– Malignt melanom
– Icke-småcellig bronkialcancer
Cytostatikaresistenta
tumörformer
• Njurcancer
• Primär levercancer
Cytostatika verkningsmekanismer
• Skada på DNA
– Direkt
– Indirekt
• Skada på mikrotubuli
DNA-skada
Mitoshämning
APOPTOS
Apoptos
Mitoshämning
DNA-skada
p53
BCL2
Apoptos
DNA-reparation
Direkta skador på DNA
• Alkylerare (ex cyklofosfamid)
• Cisplatin
– Bildar tvärbryggor
• Bleomycin
– Kedjebrott
Alkylerare
Indirekta skador på DNA
• Antimetaboliter
• Topoisomerashämmare
Antimetaboliter
• Folathämmare
– metotrexat
• Pyrimidinanaloger
• Purinanaloger
Metotrexat
Metotrexat
Pyrimidin/purinanaloger
• Puriner
– Tioguanin
– Fludarabin
• Pyrimidiner
– Cytarabin
– 5-FU
Topoisomeraser
Topo I
Topo II
Topoisomerashämmare
• Topo I
– Irinotecan
– Topotecan
• Topo II
– Etoposid
– Antracykliner
Mikrotubulihämmare
Vinca-alkaloider
• Vincristin
• Vinblastin
• Vinorelbin
Taxaner
• Paklitaxel (Taxol®)
• Docetaxel (Taxotere®)
– Stabiliserar tubulin
Biverkningar
• Inga principiella metaboliska skillnader
mellan tumörceller och normala celler
• Snabbt prolifererande celler mest känsliga
Extravasation
• Mest
vävnadsirriterande:
– Antracykliner
– Vinca-alkaloider
– Mustin
• Profylax
– Central venös infart
– Spoldropp
Extravasation
• Behandling
–
–
–
–
–
–
–
Avbryt infusionen
Aspirera
Låt infarten sitta kvar
Injicera 10 ml NaCl
Immobilisera
Värm (vincaalkaloider)
Kyl (övriga)
Illamående
• Akut
– Värst: cisplatin
– Profylax: 5HT3-antagonist
(Navoban, Zofran, Kytril)
– Potentieras av steroider
• Sent
– Kan behandlas med
steroider
• Förebygga!
Myelosuppression
• Neutropeni - oftast
dag 10
– Profylax: G-CSF,
antibiotika
• Trombocytopeni
– Behandling: trctransfusion (om <10)
• Anemi
– Behandling:
transfusion,
erythropoetin
Alopeci
• I synnerhet:
antracykliner,
taxaner
• Kommer oftast
efter ca 3 veckor
• Kylmössa (endast
vissa tumörtyper)
Njurtoxicitet
• Cisplatin
– GFR, Mg2+
– Profylax: riklig
vätsketillförsel,
mannitol
• Cyklofosfamid/
ifosfamid
– Hemorrhagisk cystit
(acrolein)
– Profylax: mesna
Lungtoxicitet - Bleomycin
• Kan ge upphov till
alveolit fibros
• Riskfaktorer:
– Över 300 000 IE
kumulativ dos
– Hög ålder
– Strålbehandling mot
thorax
Gastrointestinal toxicitet
• Metotrexat
– Profylax : Leukovorin
– Behandling:
• Lokalanestetika
• Paracetamol
• Opiater
– Tandhygienist
– Munvård
Neurotoxicitet
• CNS
– Ifosfamid
• Metylenblått
– Cytarabin
• Perifera nerver
– Vinkristin
– Taxaner
– Cisplatin
Hjärttoxicitet - Antracykliner
Irreversibel
kardiomyopati
Risken ökar brant
om >550 mg/m2
kumulativ dos
(doxorubicin)
Åtgärder:
monitorering (UKG)
Infertilitet
• Män
– Ca 50%
– Spermienedfrysning
• Kvinnor
– Mindre risk
– Nedfrysning av ägg,
ovarialvävnad?
Sekundära maligniteter
• Leukemier, MDS
– Främst alkylerare,
etoposid (11q23)
• Solida tumörer
– Främst sekundärt till
strålbehandling
Immunterapi
Monoklonala antikroppar mot proteiner på
tumörcellens yta
• Radioimmunterapi
• Toxinkonjugat
Preparat
• Rituximab (Mabthera)
– B-cellslymfom
• Trastuzumab (Herceptin)
– Bröstcancer, ventrikelcancer
• Alemtuzumab (MabCampath)
– KLL, andra lymfom
• Bevacizumab (Avastin)
– Colorectalcancer, bröstcancer
• Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix)
– Colorectalcancer
Rituximab - mekanismer
ADCC
Komplement
Apoptos
Epidermal tillväxtfaktor (EGF)
• Stimulerar tillväxt av epiteliala tumörer
• Två receptorer
– HER1 (EGFR)
– HER2
Trastuzumab (Herceptin)
Cetuximab (Erbitux)
Bevacizumab (Avastin)
Antikropp mot VEGF (vascular
endothelial growth factor
Hämmar kärlnybildning
(angiogenes)
Biverkningar
•
•
•
•
•
Influensaliknande – rituximab
Hjärttoxicitet – trastuzumab
Immunosuppression – alemtuzumab
Hudutslag (acne) – cetuximab
Blödning, perforation - bevacizumab
The 26S proteasome
• Degrades ubiquitylated
proteins
Chemical structure
• Bortezomib
Mechanisms of action
• NFkB inhibition- the proteasome mediates
degradation of IkB
• Stabilization of p53
• Stabilization of BCL2-family proteins
