EU-definition

Farmakovigilans
Läkemedelsrelaterade problem
Eng: drug-related problem(s)
Eva Wikström Jonsson
Klinisk Farmakologi
Vetenskapen och aktiviteterna
relaterade till att identifiera,
bedöma, förstå och motverka
biverkningar eller andra
läkemedelsrelaterade problem
(WHO 2002)
Läkemedelsrelaterade problem
Biverkning – WHOs definition
(Eng: adverse drug reaction)
”En händelse eller omständigheter
som involverar
läkemedelsbehandling som faktiskt
eller potentiellt hindrar/interagerar
med önskat hälsoutfall”
PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe
Foundation 2003. Citerat av SKL.
”A response to a drug which is noxious
and unintended and which occurs at
doses normally used in man for
prophylaxis, diagnosis, or therapy of
disease or for modification of
physiologic function”
Varje negativ och oönskad effekt av ett läkemedel som
uppkommer vid användning av normala doser.
EU-definition
Skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel
3 §. LVFS 2012:14
Innefattar även:
 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel
• Överdosering (jmf med produktresumé)
 allvarlig biverkning:
• Felanvändning (indikation, illegalt överkommet)
• Missbruk
• Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat )
• Exponering i arbetet
 leder till döden
 livshotande
 nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård
 leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller
funktionsnedsättning
 medfödd missbildning eller defekt
• Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception)
1
Biverkningstyper
Typ A (augmented)
Typ B (bizarre)
mekanism
farmakodynamisk;
farmakologisk effekt
ej relaterad till
farmakologiska effekter
förutsebar
ja
nej
dos-/konc.-beroende
ja
nej
reversibilitet
ofta
frekvens
vanlig
ovanlig
status vid registrering
känd (ofta)
okänd
tidssamband
tydligt
fördröjning
tidsförlopp
toleransutveckling
sensibilisering
riskreduktion
information, dosjustering
utsättning, varning
fokus
patient-, behandlingsriktl.
preparat-, DHCP-brev,
tillbakadragning
Biverkningar är vanliga!
5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i
Västvärlden kan relateras till någon form av
läkemedelsbiverkan.
1. Typ A (augmented):
muntorrhet – tricykliska antidepressiva
yrsel – antihypertensiva läkemedel
hypoglykemi – insulin, sulfonylurea
blödning – warfarin m. fl. orala antikoagulantia
2. Typ B (bizarre):
mukokutant syndrom
rhabdomyolys – statiner
leverskada – diklofenak
agranulocytos - klozapin
Allvarliga biverkningar av läkemedel
är sällsynta
Årlig risk att Nivå
dö i Sverige
Risk för biverkningar bland
exponerade
1
Hjärt/kärlsjd
1/10
Exantem av antibiotika
Cancer
1/100
Ventrikelerosion av NSAID
* 3/4 av dessa är av typ A och
skulle ofta kunna undvikas.
Bilolycka
1/1000
P-pillertrombos
Mord
1/10 000
Mjölksyraacidos av metformin
* 1/4 är av typ B.
Flygolycka
1/100 000
Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika
Blixtnedslag
1/1000 000
Läkemedel som orsak till anafylaxi/angioödem?







Exempel på biverkningar av olika typer
ACE-hämmare – hämmar även nedbrytning av BK
ASA/NSAID – bortfall av prod. av hämmande PG
Penicilliner – IgE-medierat?
Andra antibiotika – IgE-medierat?
Rtg-kontrastmedel - ospecifik mastcellsaktivering
Vacciner
Lokalanestetika?
(allergi mkt ovanlig, Berkun Y o a AAAI 2003;91:342-5)
Lieberman P et al JACI 2005;115:S483-523
Varningsmärkning – glöm inte ATC-kod!
…Rutinerna ska vidare säkerställa att
patientjournalen innehåller en markering som
ger en varning om att en patient har visat
intolerans eller har en överkänslighet som
innebär en allvarlig risk för patientens liv eller
hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant
sätt att den är lätt att uppmärksamma.
SOSFS 2008:14
2
Var finns information om kända biverkningar?
Av myndigheten godkänd text för ett
läkemedel finns i Summary of Product
Characteristics (SPC – produktresumén),
som går att nå via
www.fass.se
www.lakemedelsverket.se
EMA (Europeiska läkemedelsverket)
http://www.ema.europa.eu/
Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar?
 Interventionsstudier
Kliniska prövningar
 Observationsstudier
 Spontanrapportering av individuella fall
När upptäcker vi biverkningarna?
Begränsad information om läkemedel vid godkännandet
 Få exponerade
 Selekterad population exponerad
Ålder
Kön
Komorbiditet
Andra läkemedel
 Kort behandlings-/uppföljningstid
Biverkningsfrekvens
Antal
exponerade
1:10
Mycket vanlig
>1/10
30
Före registrering
1:100
Vanlig
1/10-1/100
300
Kliniska
prövningar
1:1000
Mindre vanlig
1/100-1/1000
3000
1:10 000
Sällsynt
1/1000-1/10.000
30 000
1:100 000
Mycket sällsynt
<1/10.000
1:1000 000
Okänt/
kan ej bedömas
Observationsstudier
Spontanrapportering
(enskilda fall)
1:10 000 000
MJA 2004;181 (4):215-218
Vem ska rapportera ?
LVFS 2012:14
 Rapportering från hälso- och sjukvården
19 §
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska
snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel
till Läkemedelsverket.
Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i
arbetet ska rapporteras.
Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket
anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat
sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för
utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran
tillhandahållas Läkemedelsverket.
 Läkare
 Tandläkare
 Sjuksköterskor
 1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter
------------------------ Patienter/konsumenter? - egen rapportering från
2008,
3
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
 Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13
 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar
behövs

godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans

biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet

villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden

lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter
godkännande
 www.lakemedelsverket.se
Sambandsbedömning




Tidssamband
Farmakologisk mekanism
Interaktion (övriga läkemedel)
Utsättning - Återinsättning
Fördelar med spontanrapportering
Nackdelar med spontanrapportering











Billigt - enkelt att administrera
Omfattar alla läkemedel hela tiden
Täcker hela populationer inklusive subgrupper
Interfererar inte med förskrivningen
Kan användas för vidare studier av allvarliga
biverkningar, t.ex. av mekanismer
 Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta
biverkningar
Vad leder rapportering till?
Så här rapporterar du biverkningar
I första hand ska du använda
Läkemedelsverkets elektroniska
rapporteringsformulär som nås via
Läkemedelsverkets webbplats.
Här hittar du allt du behöver veta om
biverkningsrapportering:
www.lakemedelsverket.se/rapportera
Begränsad information för varje fall
Svårt att fastställa kausalsamband
Varierande rapportering
Underrapportering
Selektiv rapportering
Kvantifiering svår-omöjlig
Du kan även i undantagsfall
använda en pappersblankett som
du hittar på Läkemedelsverkets
webbplats. Journalkopior och
läkemedelslista kan med fördel
bifogas.
• Ökad kunskap om
biverkningar.
– Ändringar i SPC / FASS.
– Information till hälso- och
sjukvården och allmänheten.
• Risk/nyttabedömning.
– Begränsad användning.
– Indragning av läkemedel.
Bakåt
Nästa
HEM
Biverkningsrapportering i praktiken 7 av 11
4
Typ B / Allmänt
Exempel på indragna läkemedel
Många läkemedel samtidigt:
Cerivastatin (Lipobay®)
Cisaprid (Prepulsid®)
Nefazodon (Nefadar®)
rhabdomyolys
QT-förlängning, TdP
hepatotoxicitet
Rofecoxib (Vioxx®)
kardiovaskulär risk
1. Ökar risken för biverkningar.
•
Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda
riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken
ökar exponentiellt med antalet preparat.
2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika
läkemedel ska påverka varandra (interagera)
med ökad, minskad eller utebliven effekt som
följd.
3. Minskar patientens följsamhet till ordination.
Följsamheten sjunker drastiskt med antalet
preparat.
Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete
Förskrivningskaskaden
Biverkning misstolkas som åkomma

ytterligare läkemedel
Enkel läkemedelsgenomgång
En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5
läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid
1. besök hos läkare i öppen vård
2. inskrivning i sluten vård
3. påbörjad hemsjukvård och
4. inflyttning i särskilt boende
5. en gång per år i särskilt boende
eller hemsjukvård
Ska även erbjudas patienter med (misstanke om)
läkemedelsrelaterade problem
Polyfarmaci
” the prescription and administration
of more medicines than are
clinically indicated to a given
patient ”
(Shepherd 1998)
Enkel läkemedelsgenomgång
• vilka läkemedel är patienten ordinerad och
varför
• vilka av dessa läkemedel använder patienten
• vilka övriga läkemedel använder patienten
Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är
korrekt, samt göra en bedömning av om
läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och
säker (SOSFS 2012:9)
5
Fördjupad läkemedelsgenomgång
• Finns indikation för läkemedlet?
• Värdera behandlingseffekten
• Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till
patientens fysiologiska funktioner
• Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är
större än nyttan med läkemedlet
• Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till
patientens övriga läkemedel och behandlingar.
…och fundera över eventuell underbehandling!
Farmakokinetiska interaktioner - absorption
 Förskjutning av gastrointestinalt pH
Kan påverka joniseringsgraden  förändring av
absorptionshastigheten
ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol
  ventrikelns tömningshastighet
narkotiska läkemedel
läkemedel med antikolinerga effekter
 Erytromycin, levodopa (syra-instabila)
 Komplexbindning
 Antacida, kalcium (obs! mjölk)
Läkemedelsinteraktion
Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två
läkemedel
Farmakokinetisk:
” vad kroppen gör med läkemedlet”
koncentration(erna) förändras
Farmakodynamisk:
”vad läkemedlet gör med kroppen”
påverkar effekten vid målorganet, t.ex.
via receptorer eller 2nd messengers
Farmakokinetiska interaktioner – Absorption
 Adsorption
Kolestyramin
 sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin,
 Påverkan på tarmflora
Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) – P-piller?
 Toxiska effekter på tarmslemhinnan
Vissa cytostatika
 Hämning/induktion av transportproteinet Pglykoprotein (”PGP”)
 järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin
Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning
 Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm.
 Bortträngning/”displacement”
 Kompensationsmekanismer:
 fri fraktion   clearance  konstant fri konc.
 Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad
 Observandum vid
Läkemedel med snäv terapeutisk bredd
Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning)
Liten distributionsvolym
Farmakokinetiska interaktioner - metabolism
 Bäst dokumenterat för oxidativa processer som
katalyseras av cytokrom P450-systemet
 Individuell variation
Interaktioner
Omgivningsfaktorer
Monogen kontroll (polymorfism)
 CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare)
 CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin)
 CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)
 Ex: fenytoin och valproat
6
Hämning
Enzymhämmare, t.ex.
Läkemedel
Inaktiv metabolit
Ökad effekt
Läkemedel
Aktiv metabolit
Effekt
Läkemedel
Metabolit
Alternativ metabolit
”Prodrug”
Aktiv substans
 Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin
 Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol,
grapefruktjuice;
(CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag,
antivirala, immunsupprimerande
 Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6)
 Paroxetin (2D6)
Minskad
Toxicitet
Ingen
Effekt
Induktion
Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt
Läkemedel
Inaktiv metabolit
Ingen/minska
deffekt
Läkemedel
Aktiv metabolit
Effekt
Läkemedel
Metabolit
Alternativ metabolit
”Prodrug”
Aktiv substans
Ökad
Toxicitet








Fenobarbital- fenemal (2B)
Dexametason
Karbamazepin - Tegretol
Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4)
Johannesört
Kolgrillad mat
Tobaksrök (1A2)
Kroniskt alkoholintag (2E1)
Ökad
Effekt
Rökning
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring
Inducerar CYP1A2
Detta leder till ökat clearance för flera
läkemedel, t.ex. klozapin, olanzapin och
koffein
Beror på ämnen i röken, gäller ej
snusare
 P-glykoprotein (transportprotein)
Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta
”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna
Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin), grapefruktjuice
 höjd digoxinnivå
Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört  sänkt
digoxinnivå
41 Rätt dos
7
Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring
Renal utsöndring:
 Spironolakton
  tubulär sekretion av digoxin
 Probenecid
  tubulär sekretion av penicillin
 salicylater –
  tubulär sekretion av metotrexat
 NSAID – litium, metotrexat m.fl.
TDM -Therapeutic Drug Monitoring
Läkemedelsanalys för terapikontroll
När av intresse?
• smalt terapeutiskt fönster
• stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning
• kliniska metoder för utvärdering av effekt/biverkningar
saknas
• terapisvikt kan inte tolereras ex. immunosuppression efter
transplantation
• complianceproblem
  utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande
till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR
TDM - förutsättningar
Terapeutiskt intervall
 Vedertaget terapeutiskt konc. intervall
fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar
Koncentrationsområde inom vilket
god klinisk effekt och acceptabla
biverkningar kan förväntas
TDM - Vilka läkemedelsgrupper?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
aminoglykosider och vankomycin
hjärtfarmaka: digoxin
immunosuppressiva: cyklosporin, takrolimus
cytostatika
antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat…
antipsykotika inkl. litium
antidepressiva
teofyllin
HIV-läkemedel
NOAK
 Provet taget vid koncentrationsjämvikt
Nås efter 4-5 halveringstider
 Provet taget som ”dalvärde”
Precis före nästa dos
Detta ska framgå av remissen:





Aktuellt läkemedel och dosering
Frågeställning
När inleddes behandlingen eller ändrades dosen?
Tidpunkt för senaste dos
Tidpunkt för provtagning
Bra att ha med på remissen:
 Effekt/biverkningar?
 Andra läkemedel
 Vikt, S-kreatinin, ev. rökning
8
Analys vid misstänkt läkemedelsintoxikation
•
•
•
•
•
Interaktionssökningar www.janusinfo.se
Janusmed interaktioner och riskprofil
Paracetamol - antidotbehandling
Digoxin - antikroppar kan ges
Teofyllin – dialys
Antiepileptika
I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys
- men ta gärna ett urinprov!
interaktionsklassificering A-D
 A - saknar klinisk betydelse
 B - klinisk betydelse okänd/varierar
 C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering)
 D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas
Farmakodynamiska interaktioner
Antikolinerga biverkningar
 Antipsykotika (fentiaziner):
perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil)
 Atypiska antipsykotika:.
klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa)
 Tricykliska antidepressiva:
amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil)
 Antihistaminer:
klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax),
prometazin (Lergigan)
Farmakodynamiska interaktioner
GI-blödning & ulceration
 Cytostatika o. likn.
Fluorouracil, metotrexat m.fl.
 ASA, NSAID
 Immunsuppresiva medel:
Kortikosteroider, t.ex.
Farmakodynamiska interaktioner
Ökad blödningsrisk
 ASA
 NSAID
 Warfarin
 NOAK
 SSRI
9
K-vitamin
Farmakodynamiska interaktioner
Läkemedel som kan ge hypotension
 Warfarin verkar genom att
minska bildningen av aktivt Kvitamin, som behövs för
syntesen av
koagulationsfaktorer
 Tillförsel av K-vitamin (spenat,
broccoli etc.) motverkar
warfarins effekt
Antidepressiva
Nitrater
Antihypertensiva
Antipsykotika
Antiparkinson-medel
55 Rätt dos
Tänk läkemedel vid ”de fyra F:en”:
Farmakodynamiska interaktioner
 Försämrat allmäntillstånd
 Förändrade fysiologiska värden
 Förvirring
 Fall
 Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi
 ökad risk för digitalis-intox
 Hyperkalemi:
ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika
 Hypoglykemi:
Alkohol – p.o. antidiabetika
  diuretisk, blodtryckssänkande effekt:
NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare
Läkemedel med hög risk vid nedsatt njurfunktion










aciklovir, valaciklovir – antivirala mot herpes
aminogykosider - antibakteriellt
atenolol – kardioselektiv betablockerare
digoxin - hjärtglykosid
flukonazol - antimykotika
litium – vid t.ex. bipolaritet
metformin – p.o. antidiabetika
metotrexat
NSAID
sotalol - antiarrytmika
Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet








Behandlingsnytta > behandlingsrisk
Individualisera läkemedelsbehandlingen
Lägsta effektiva dos
Tydliga instruktioner och ordinationer
Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc.
Ompröva behandlingen regelbundet
Rapportera misstänkta biverkningar
Informationsöverföring i vårdkedjan
10
Läkemedelsberättelsen
• vilka ordinationer har ändrats
• vilka andra åtgärder rörande
läkemedelsbehandlingen har vidtagits
• orsakerna till de vidtagna åtgärderna
i journalen även
• målen för läkemedelsbehandlingen
• när ska uppföljningen av behandlingen göras
• vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara
för uppföljningen
11