MistraPharma
Christina Rudén
Kungliga Tekniska Högskolan (KTH)
cr@kth.se
www.mistrapharma.se
www.wikipharma.org
Christina Rudén
Bakgrund
− Regeringsuppdrag till Läkemedelsverket att utreda miljöpåverkan från läkemedel (2002)
− Rapport från Läkemedelsverket, Augusti 2004 Slutsatser
− Endast 12 av 30 aktiva substanser hade data som möjliggjorde farobedömning
− Av dessa bedömdes 9 aktiva substanser som miljöfarliga för vattenmiljön
− Nuvarande toxicitetstester har låg relevans för läkemedel
Christina Rudén
MistraPharma
− Internationellt sett den största sammanhållna satsningen hittills inom området läkemedel och miljö
− Fas 1: 2008 – 2011 − (Fas 2: 2012‐2015?)
− Består av sex delprojekt (GU, KTH, LU, SU, UmU, UU)
− Kommunikationsprojektet ansvarar för nätverksbyggandet med avnämare (referensgruppen mm)
− Hemsidan: www.mistrapharma.se
Christina Rudén
Mistra
Stiftelsen för Miljöstrategisk forskning (Mistra)
− En stiftelse som bildades 1 januari 1994 med medel från de tidigare löntagarfonderna
− Investerar årligen i runt 200 miljoner kronor i ett tjugotal program − Investerar i starka forskargrupper som i samverkan med användare bidrar till att lösa viktiga miljöproblem
www.mistra.org
Christina Rudén
MistraPharmas styrelse
− Charlotte Unger, Läkemedelsverket (ordf.)
− Nina Cromnier, Kemikalieinspektionen
− Åke Wennmalm, Stockholms läns landsting
− Bengt Mattsson, Läkemedelsindustriföreningen
− Lena Söderberg, Svenskt Vatten
− Åke Bergman, Miljökemi Stockholms universitet
− Berit Balfors, KTH
Christina Rudén
Referensgruppen
−Berndt Björlenius
−Annika Christensson −Anders Finnson
−NN
−Linda Gårdstam
−Britta Hedlund
−Gisela Holm
−NN
−Nils‐Gunnar Lindqvist
−Lars Lööf
−Theres Olsen −Nicklas Paxéus
−Stephan Quittenbaum
−Per Rosander
−Lennart Sorby
−Cajsa Wahlberg
−Ulla Nordström
Stockholm Vatten
Lanstinget i Blekinge
Svenskt Vatten
Apotekens branschorganisation
Naturvårdsverket
Naturvårdsverket
AstraZeneca AB
Läkemedelsverket
Kemikalieinspektionen
Landstinget i Västmanland
Landstinget i Uppsala
Gryaab
Landstinget i Kronobergs län
Int Kemikaliesekretariatet
Länsstyrelsen i Västmanland
Stockholm Vatten
Livsmedelsverket
Christina Rudén
Övergripande mål
1. Identifiering av aktiva substanser i humana läkemedel som kan utgöra en miljörisk
2. Utarbeta rekommendationer för förbättrade vattenreningstekniker
3. Föreslå förbättrade teststrategier för tidig identifiering av högriskläkemedel
4. Bygga kompetens och nätverk nationellt och internationellt
Christina Rudén
Prioriteringsprocessen
Christina Rudén
Miljöriskbedömning
•
I en miljöriskbedömning jämförs:
(1)
Vattenkoncentrationer som uppskattats eller uppmätts i miljön (Predicted Environmental Concentration; PEC)
(2)
Vattenkoncentrationer som förväntas vara säkra för exponerade organismer (Predicted No Effect Concentration; PNEC)
Riskkvot: PEC/PNEC Om riskkvoten >1 så krävs ytterligare bedömning/åtgärder Christina Rudén
Fick J, R Lindberg, M Tysklind, J Larsson ”Predicted Critical
Environmental Concentrations for 500 Pharmaceuticals”
Regulatory Toxicology and Pharmacology, in press •
CEC = den vattenkoncentration som förväntas kunna ge en farmakologisk respons i fisk (plasmamodellen)
•
Baserat på:
– teoretiskt beräknad biokoncentration
– human terapeutisk plasmados, och
– antagandet att fisk är lika känslig som människa
•
Cirka 110 st har ett CEC < 1000 ng/liter
•
Cirka 50 st har ett CEC < 100 ng/liter
Christina Rudén
Bioconcentration (BCF)
Kvot mellan koncentrationen av ett ämne i fisk
respektive vatten
Beror på (förekomst), upptag, fett/vattenlöslighet, nedbrytning
och metabolism
Bioconcentration of 18
human pharmaceuticals into
blood plasma of fish
exposed to treated sewage
effluents
Jerker Fick, Richard H. Lindberg, Mats Tysklind
Department of Chemistry, Umeå University, Sweden
Björn Arvidsson
Swedish Defence Research Agency
Jari Parkkonen and D. G. Joakim Larsson
University of Gothenburg
• Three Swedish Sewage Treatment plants
• Juvenile fish (Rainbow trout)
• 2 Weeks exposure to 100% treated effluent
Effluent water from 3 waste water treatment plants
Exposure of fish
Effluent water from 3 waste water treatment plants
Exposure of fish
Concentration of pharmaceuticals in fish plasma
Effluent water from 3 waste water treatment plants
Exposure of fish
Human therapeutic
blood plasma conc
Concentration of pharmaceuticals in fish plasma
Effluent water from 3 waste water treatment plants
Exposure of fish
Human therapeutic
blood plasma conc
Concentration of pharmaceuticals in fish plasma
= Effect Ratio
The lower the effect ratio the higher probability of an effect
Results BCF-studies
Beclometasone
Levonorgestrel
Haloperidol
Risperidone
Cilazapril
Verapamil
Ketoprofen
Safety factor
Diltiazem
Meclozine
Memantine
Sertraline
Diclofenac
Tramadol
Orphenadrine
Ibuprofen
Oxazepam
Naproxen
Carbamazepine
0.01
0.1
1
10
Effect ratio
100
1000
10000
Results BCF-studies
Fick J, Lindberg RH, Parkkonen J, Arvidsson B, Tysklind M, Larsson DGJ. 2010.
“Therapeutic levels of levonorgestrel detected in blood plasma of fish: results from
screening rainbow trout exposed to treated sewage effluents”. Environmental Science &
Technology, In Press
• Levonorgestrel biokoncentrerar i fiskplasma så att konc blir fyra
ggr högre än i en behandlad människa
• Plasmakoncentrationerna motsvarar intagande av ett akut-p-piller
hos människa
• Levonorgestrel återfanns i utgående vatten i 1 ng/L
• 0,8 ng/L har visats kraftigt reducera fertiliteten hos fisk (Zeilinger
2009)
Sex-reversal
at environmentally relevant concentrations of
estrogenic environmental pollutants
Xenopus tropicalis
100
(38)
(38)
***
(39)
***
(40)
100
Sex ratio %
75
Sex ratio %
Rana temporaria
50
25
(35)
(52)
Control
0.007
***
(38)
Females
Intersex
Males
Undiff
75
50
25
0
0
Control
0.006
0.06
0.6
0.09
EE2 nM
EE2 nM
EE2 concentrations found in Europe
including Sweden
Pettersson & Berg, 2007
Utökad biokoncentrationsstudie
• Samma upplägg
• Reningsverken i Göteborg och Skövde
• 120 substanser
• Exponering och sampling är klar
• Analyserna pågår (26 substanser hittade i fisk och vatten)
• Viktig grund för vidare prioritering av substanser för testning
Christina Rudén
Prioriteringsprocessen
Christina Rudén
MistraPharma prel slutsatser
• Biokoncentrationsdata och fiskplasmamodellen kan
användas för att prioritera humana läkemedel som
kan utgöra en risk i den akvatiska miljön
Christina Rudén
MistraPharma prel slutsatser
• Andra hormoner än etinylöstradiol kan påverka
reproduktion hos fisk i miljörelevanta
koncentrationer (levonorgestrel)
• Groda är lika känslig som fisk för östrogena
substanser
Christina Rudén
Förbättrade teststrategier
− Egna standardtester = låg känslighet
− Empirisk utvärdering av effektiviteten hos olika (kombinationer av) tester
− Underlag för förbättrad Europeisk lagstiftning
− MistraPharmas databas: WikiPharma
− Publikt tillgänglig på www.wikipharma.org
− Grundläggande info för 831 aktiva läkemedelssubstanser
− Effektdata för 116
− Data har hämtats från 156 olika publikationer
Christina Rudén
Vattenrening
• Reningsverk med kväverening är mer effektiva i att reducera läkemedel. Verkar som om det har att göra med denitrifikationen i sig och inte med den längre slamåldern
• Aktivt kol binder läkemedel effektivt och ospecifikt
• Oxidation (ozon och klordioxid) verkar specifikt i låga doser
(Cost for additional treatment estimated at € 20 ‐ € 150 pp and yr in Sweden)
Christina Rudén
Utsläpp vid produktion
• Stora emissioner till vatten vid
produktionsanläggningar i Indien (milligram/liter)
• Sverige har tagit en aktiv och drivande roll i arbetet
för att förbättra detta
• Pågående diskussioner på regeringsnivå i Indien och
i USA
Christina Rudén
Tack!
Joakim Larsson
Göteborgs universitet
Ingvar Brandt
Mats Tysklind
Umeå universitet Uppsala universitet
Magnus Breitholtz
Christina Rudén
Stockholms universitet
KTH
www.mistrapharma.se
Jes la Cour Jansen
Lunds universitet
Karin Liljelund
Christina Rudén
Utsläpp i Indien
Läkemedelssubstans
Konc i utgående
avloppsvatten
Typ av medicinsk
verkan
(ng/L)
Cetirizine
2,100,000
Antihistamin
Ciprofloxacin
14,000,000
Antibiotika
Citalopram
Enalapril
430,000
Antidepressiva (SSRI)
2,200
Blodtryckssänkande
Enrofloxacin
210,000
Antibiotika
Norfloxacin
25,000
Antibiotika
Ofloxacin
55,000
Antibiotika
Lomefloxacin
8,800
Antibiotika
Metoprolol
4,000
Blodtryckssänkande
Terbinafine
120
Trimethoprim
4,400
Antimykotika
Antibiotika
Fick, Söderström, Lindberg, Phan, Tysklind, Larsson Contamination of surface, ground, and drinking water from pharmaceutical production.
Environ Toxicol Chem. 2009 Dec;28(12):2522‐7. Christina Rudén
Evolutionary conservation of drug targets
Mouse
Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation
of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and
Technology, 42 (15), 5807–5813.
Christina Rudén
Evolutionary conservation of drug targets
Fish
Frog
Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation
of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and
Technology, 42 (15), 5807–5813.
Christina Rudén
Evolutionary conservation of drug targets
Water flea
Fly
Worm
Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation
of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and
Technology, 42 (15), 5807–5813.
Christina Rudén
Evolutionary conservation of drug targets
Bacteria
Plants
Amoeba
Yeast
Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation
of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and
Technology, 42 (15), 5807–5813.
Christina Rudén
MistraPharma program structure
A
N
A
L
Y
T
I
C
A
L
D
E
T
E
R
M
I
N
A
T
I
O
N
S
Quantify
internal drug
exposure
-Identification of high
risk APIs
Determine
drug/organism
interactions
Evaluate wastewater treatment
technology
Integration,
evaluation
and
synthesis
-Recommendations
to improve WWTT
-Improved risk
identification
strategies
- Stakeholder
communication
C
O
M
M
U
N
I
C
A
T
I
O
N
