Zeldox - Pfizer Farmaci

FÖR PSYKIATRISK VIDAR EUTB I LDN I NG 2/00
SERiP
SER P
FOKUS:
KJELL MODIGH
KAN SEROTONERGA LÄKEDEDEL MINSKA
VÅLDET I SAMHÄLLET?
VARIA:
APA-MÖTE 2000
PSYKISK SJUKDOM OCH VIKTPROBLEM
ETT NYTT ANTIPSYKOTIKUM
MED UNIK SEROTONERG PROFIL
GLIMTAR FRÅN DEN 13:e ECNP-KONGRESSEN
1
SERiP
2
Bästa läsare
Så var det dags för ett höstnummer av Serip. Numret Du nu håller i Din hand innehåller en
blandning av ämnen. Det är givande kongressrapporter, intressant inblick in i det
neuropsykiatriska området, samt en reflektion kring viktuppgång vid psykiatriska tillstånd.
Den 14 september i år lanserade Pfizer ännu ett CNS-läkemedel, Zeldox®, vid schizofreni.
Detta nya antipsykotikum har redan fått stor uppmärksamhet internationellt, framför allt pga
dess unika receptorprofil. En artikel presenterar Zeldox receptor-, effekt- och
säkerhetsprofil.
Det är vår förhoppning att även detta nummer skall bli en givande
läsning i höstmörkret.
Pfizer AB
Affärsområde CNS
Anna Rundcrantz
Produktchef Zeldox
Görel Skogsmo
Produktchef Zoloft
INNEHÅLL
FOKUS
Kjell Modigh
3
Kan serotonerga läkemedel minska våldet i samhället?
American Psychiatric Association 153:e årsmöte 2000
Thomas Eklundh
Psykisk sjukdom och viktproblem
Torbjörn Waerner
10
Zeldox ® (ziprasidon).
Ett nytt antipsykotikum med unik serotonerg profil
Rory O’Connor
13
Glimtar från den 13:e ECNP-kongressen
Martin Samuelsson
16
Redaktionsgruppen består av:
Docent Adam Nagy, Psykiatriska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg.
Görel Skogsmo, Anna Rundcrantz, Pfizer AB, Täby.
Utgivare:
Pfizer AB · Box 501 · 183 25 Täby.
Telefon 08-519 062 00 · Fax 08-519 062 12
Produktion:
Merit Reklambyrå AB
7
SERiP
3
Kjell Modigh har alltid varit en nyfiken sökare och entusiastisk idéspruta. Han var en svensk
pionjär på ångestområdet och på senare tid, neuropsykiatriska tillstånd i vuxenålder som fångat
hans intresse. Här presenterar han några funderingar kring samsjukligheten mellan antisocial
personlighetsstörning och neuropsykiatriska funktionshinder.
Kan serotonerga
läkemedel
minska våldet
i samhället?
Kjell Modigh
docent
Västerhavsv. 26, Västra Frölunda
Prolog
Min gode vän, SERiP redaktör Adam Nagy stötte ihop med mig på Kastrup för en månad sedan.
”Skulle du inte kunna skriva ihop något till SERiP’s nästa nummer? Du kan säkert lätt klippa ihop från
dina tidigare alster….”. ” Jo visst”. Att man aldrig lär sig! Men faktum är att jag har vissa funderingar,
med anknytning till serotonin, som jag skulle vilja kommunicera, även om de inte är riktigt färdiga. Så
hav överseende käre SERiP-läsare.
J
ag vill diskutera hurusom det, å ena sidan, är visat,
bortom allt tvivel, att låg serotonin-aktivitet i hjärnan
disponerar för konfliktbenägenhet och impulsiv aggressivitet (inkluderande suicidbenägenhet) och att serotoninaktiva läkemedel har viss antiaggressiv verkan, men
att, å andra sidan, dessa samband och behandlingsmöjligheter inte har satt några nämnvärda spår i verkligheten.
Kopplingen mellan en låg serotoninfunktion i centrala nervsystemet och aggressivitet beskrev Lycke,
Modigh och Roos 1969 i en sällan citerad djurstudie (1).
Sedan dess har sambandet återfunnits i talrika humanstudier, kopplade till den normala variationen i aggressivitet, till premenstruell irritabilitet, till våldsbrottslighet
och till suicidalitet (2). Den serotoninrelaterade aggressiviteten återfinns i flera psykiatriska diagnoser, mest
frekvent bland individer med personlighetsstörningar,
tillhörande kluster B i DSM-systemet. Dessa forskningsområden har bl a sammanfattats i flera översiktsartiklar i
SERiP under de senaste åren.
Antisocial personlighetsstörning
Att en mycket stor andel av, främst manliga, missbrukare
och våldsbrottslingar har antisocial personlighetsstörning (ASP), är knappast förvånande, då missbruk och
kriminalitet per definition ingår i störningsbilden.
Kriterierna för ASP innefattar normlöshet som visar sig i
upprepade brottsliga handlingar, bedrägligt beteende,
impulsivitet med oförmögenhet att planera, irritabilitet
Förkortningar:
ADHD: uppmärksamhetsstörning/hyperaktivitet
ASP: antisocial personlighetsstörning
CD: uppförandestörning
CS: centralstimulerande meedel
CSF: cerebrospinalvätska
DAMP: dysfunktion i fråga om avledbarhet, motorik
och perception
MAO: monoaminoxidas
ODD: trotssyndrom
SSRI: vet ju alla vad det betyder
5-HIAA: 5-hydroxyindolättiksyra/serotoninmetabolit
SERiP
4
och aggressivitet manifesterande sig i slagsmål och
misshandel, ansvarlöshet och likgiltighet gentemot dem
man skadat – bristande ”offer-empati”. Människor som
beter sig så här, väcker inte sympati hos omgivningen
eller engagemang i vården – i vart fall inte inom psykiatrin. Samhällets reaktion blir vanligen att på olika vis försöka sätta gränser, vilket sällan blir framgångsrikt. Det
handlar om de mest marginaliserade människorna i vårt
samhälle. Vill dom inte uppföra sig, ta sitt ansvar och
inordna sig, så får de väl stå sitt kast. I kastet, som man står,
ingår en skrämmande hög överdödlighet i unga åldrar.
störningar och svåra skolproblem redan i mycket unga
åldrar är välkänt. Alla, som är professionellt engagerade i
social problematik, vet också att det mycket ofta går illa
senare i livet för de konfliktbenägna och regelbrytande
barnen. Dessa insikter delas lika av dem som kommunicerar med hjälp av psykiatrins diagnoser och de
som tycker illa om diagnoserna.
Föräldrars tillkortakommande, från tidigaste barndomen och framåt, har hittills varit den dominerande
förklaringsmodellen, bland lekmän såväl som professionella, i synen på unga människors antisociala utveckling.
Också medmänniskor drabbas. Män med ASP svarar för
en stor andel av gatumisshandeln, kvinnomisshandeln,
trafikdödligheten, dråpen och morden.
Diagnosen ASP förutsätter att man haft uttalade
sociala anpassningssvårigheter före 15-års åldern. Man
skall tidigt ha uppfyllt kriterierna för barnpsykiatrins
diagnos uppförandestörning (eng.: conduct disorder)
(CD). som karakteriseras av ”ett upprepat mönster av
beteenden som innefattar kränkning av andras grundläggande rättigheter eller för åldern grundläggande
sociala normer och regler”. En stor andel av dessa barn
och ungdomar visar redan i förskoleåldern en stark
konfliktbenägenhet, som i barnpsykiatrins diagnossytem (DSM IV) benämns trotssyndrom ( eng.: opositional defient disorder) (ODD) och som kännetecknas av
”ett varaktigt mönster av negativistiskt, fientligt och trotsigt beteende”.
Att majoriteten av de missbrukande och kriminellt
belastade äldre ungdomarna och vuxna visat beteende-
Psykoanalytiskt orienterade talar om ”tidig störning” och
ser det som ”spliting” när den personlighetsstörde växlar
mellan en vänlig framtoning (i lugna situationer) och en
kaotisk aggressivitet (i stressande och provocerande situationer). Andra talar om brister i den tidiga anknytningen, stödjande sig på Bowlby, som ursprungligen formulerade sin attachment theory efter att ha studerat
unga brottslingar. Majoriteten av dem skulle förmodligen ha uppfyllt kriterierna för CD.
Föräldrar är viktiga, men dessa tolkningar svarar ändå
säkerligen mot mindre än halva sanningen. Beteendeavvikelserna har också betydelsefulla biologiska orsaker,
bl.a. genom en hög samsjuklighet med de neuropsykiatriska funktionshindren DAMP/ADHD.
DAMP/ADHD + CD/ASP
Många uppföljande studier visar samstämmigt att
DAMP/ADHD-symtomen (koncentrationssvårigheter,
överaktivitet, impulsivitet) försvinner eller minskar, till att
SERiP
5
inte utgöra nämnvärda svårigheter i cirka hälften av
fallen, fram till 20 års ålder. Den andra hälften har kvarstående handikappande symtom. Förloppet upp i högre
åldrar är ofullständigt kartlagt.
Cirka hälften av barnen med DAMP/ADHD visar tidigt
sociala anpassningssvårigheter, svarande mot diagnoserna ODD och CD och mer än hälften av alla som uppfyller kriterierna för CD har DAMP/ADHD. Talrika studier
från olika delar av världen inklusive Göteborg (3), där
man följt dessa barn upp mot vuxen ålder, visar
samstämmigt vilken betydande
överrisk för en
antisocial utveckling som just barnen med kombinationen DAMP/ADHD + CD löper. Undersökningar, som utgått från vuxenperspektivet, ger samma bild. Cirka var
femte alkoholist och var tredje blandmissbrukare har
denna bakgrund (4), liksom cirka hälften av kriminalvårdens klienter! (5)
Otrygg uppväxt, ofta betingad av att en förälder brottas med samma svårigheter, utanförskap i skolan och
bland jämnåriga är riskfaktorer för barn med DAMP/
ADHD vad gäller tidig utveckling av beteendestörningar
(CD), men ärftliga faktorer bidrar också. Ärftligheten, som
medför risk för antisocial utveckling, har dokumenterats i
tvillingstudier och adoptionstudier. Den är kopplad till
signalämnet serotonin och disponerar kanske främst för
aggressivitet och konfliktbenägenhet. Den ärftliga dispositionen för CD - ASP är inte identisk med den ärftliga
benägenheten för DAMP/ADHD.
Risken för att den negativa utvecklingen fortsätter
upp i vuxenålder – då CD byter namn och benämns ASP
– beror på samma faktorer och på ADHD-symtomens
fortsatta intensitet upp i vuxen ålder.
Biologin vid CD/ASP
Serotoninstörningen vid CD och ASP har dokumenterats
med flera olika in vivo tekniker, inkluderande psykoendokrina tester och bestämning av 5-HIAA i cerebrospinalvätska (CSF).
Att serotoninstörningen är genetiskt betingad, stöds
av att nyfödda barn med låga halter av 5-HIAA i CSF,
visats ha en anrikning av släktingar med ASP (6). Nyligen
har ett mer direkt stöd rapporterats i en preliminär studie
där impulsiv aggressivitet hos personlighetsstörda
patienter befanns kopplat till en speciell genotyp för
tryptofanhydroxylas – det hastighetsbestämmande enzymet i serotonin-syntesen (7).
Låg MAO-aktivitet är en biologisk markör för CD/ASP,
med kopplingar till serotonin-störningen. Låga halter av
cortisol och höga halter av tyroideahormon är ytterligare markörer (8).
Helt nyligen redovisades en magnet resonans undersökning, där patienter med ASP visade sig ha reducerad
volym av grå substans prefrontalt. Volymminskningen
kunde kopplas direkt till diagnosen – oberoende av
exponering för psykosociala riskfaktorer och drogmissbruk (9).
Kort om biologin vid DAMP/ADHD
DAMP/ADHD är oftast ärftligt betingad, men kan i
enstaka fall orsakas av hjärnskadande faktorer under
graviditeten eller perinatalt. Flera samstämmiga studier
under de senaste åren gör sannolikt att ärftligheten är
kopplad till gener som har med dopaminsynapser att
göra. Intressant med tanke på att de centralstimulerande
medlens verkan med all sannolikhet medieras via deras
dopaminerga effekter - och förmodligen även deras
noradrenerga effekter. Med olika visualiserande tekniker
har man bl. a. påvisat en (relativt) låg aktivitet i frontalloben.
Med psykofarmakologers förenklande språkbruk kan
DAMP/ADHD sägas vara en dopamin- (och noradrenalin-) störning medan diagnoserna CD/ASP är att se som
serotoninstörningar. Av samsjukligheten mellan DAMP/
ADHD - CD/ASP att döma så är dessa signalämnes-relaterade störningsmönster ofta länkade samman. I enlighet härmed har man, i en studie av barn och ungdomar
med ADHD, påvisat låga halter av 5-HIAA specifikt hos
dem med uttalad aggressivitet (10).
Serotonerga läkemedel mot
DAMP/ADHD och CD/ASP?
Barn, ungdomar och vuxna med DAMP/ADHD behöver
mångfasetterade stöd- och behandlingsinsatser för att
nå fram till en tillfredsställande social anpassning och en
bra livskvalité. Har man anlag och riskfaktorer som förebådar en antisocial utveckling, så behövs desto mer
intensitet och uthållighet i stöd och behandling.
Läkemedelsbehandling kan ha en viktig roll i ett sammansatt behandlingsprogram.
De centralstimulerande medlen (CS) (i Sverige aktuella: metylfenidat och dexamfetamin) är förstahandsmedel vid DAMP/ADHD. Klinisk erfarenhet och öppna
studier talar starkt för att medicinering med CS, när
behov föreligger, underlättar social utveckling och motverkar asocialitet. CS anses ha antiaggressiv verkan, när
aggressiviteten har anknytning till ADHD-symtomen.
Den kliniska erfarenheten är att SSRI inte är till hjälp
mot ADHD-symtomen, men att de har värde som
tilläggsmedicinering vid samtidiga depressioner och
ångeststörningar. Inga kontrollerade studier av SSRI vid
dessa tillstånd har publicerats.
I en enstaka studie rapporterades att en SSRI
(paroxetin) minskade eller dämpade raseriutbrott hos
patienter med Tourett´s syndrom (som har nära anknytning till ADHD) (11). I fallbeskrivningar har buspiron
(serotonin-agonist) bedömts som effektiv mot ADHDrelaterad aggressivitet (12).
Jag tror inte att det föreligger några studier av SSRI
med indikationen ASP (i ärlighetens namn: jag har inte
gjort någon sökning). I den mån som vuxna med ASP
erbjuds psyko-farmaka mot sin aggressivitet och
konfliktbenägenhet, så handlar det ofta om anti-
SERiP
6
epileptika, vissa antihypertensiva medel eller litium och
oftast om neuroleptika, som dom inte vill ha. Bensodiazepiner, som dom vill ha, får dom mera sällan.
Epilog
Kan serotoninstimulerande läkemedel bidra till att
minska våldet i vårt samhälle - löd frågan.
Gruppen, som berörts här, är våldsbenägen av flera
skäl. Utanförskap, marginalisering, stresskänslighet, svag
impulskontroll, konstitutionell konfliktbenägenhet, och
drogpåverkan är några. Det mesta, som kan tänkas förbättra dessa människors tillvaro, torde ha potential att
förebygga våldshandlingar.
Det är tänkbart att också serotoninaktiva läkemedel
kan vara till hjälp, genom deras dokumenterade antiaggressiva effekter och deras likaså dokumenterade
effekter att höja självkänslan i samvaron med andra. Våld
stimuleras av underifrån-utanförskap.
Att de serotoninaktiva medlen hittills inte kommit till
nämnvärd användning, på den indikation som diskuterats här, kan naturligtvis bero på att de kanske inte är
särskilt effektiva, men bör också ställas i relation till den
nästan obefintliga forskningsaktiviteten inom detta
område.
Att jag svarade ”jo visst” när min gode vän, SERiP
redaktören bad mig att skriva ihop något till SERiP’s
nästa nummer, bottnade nog mest i att jag ville be dig,
käre SERiP-läsare att öppna din psykiatri för dessa människor och att ägna dem ditt forskningsintresse.
Litteratur
1. Lycke E, Modigh K. Roos B-E
Aggression in Mice with Changes in the Monoamine-Metabolism of the Brain
Experientia 1969; 25, 951-953.
2. Lidberg L, Belfrage H, Bertilsson L, Evenden M M. Åsberg M.
Suicide attempts and impulse control disorders are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentally disordered violent
offenders.
Acta Psychiatrica Scand 2000; 101:395-402
3. Rasmussen P.
DAMP och ADHD - Ett folkhälsoproblem
SERiP 19992 9-13.
4. Modigh K, Berggren U,Sehlin S
Stor risk för DAMP/ADHD-barn att bli missbrukare senare i livet.
Läkartidningen 1998;95:5316-9
5. Dalteg A, Gustafsson P, Levander S
Hyperaktivitetssyndrom vanligt bland interner. ADHD inte bara en barnpsykiatrisk diagnos.
Läkartidningen 1996;95: 3078-3080
6. Constanino J N , Morris J A, Murphy D L.
CSF 5-HIAA and Family History of Antisocial Personality Disorder in Newborns
Am J Psychiatry 1997:154: 1771-1773
7. New A S, Gelertner J,Yovell Y et al.
Tryptophan Hydroxylase Genotype is Associated With Impulsive - Aggression Measures:
A preliminary Study.
Am J of Medical Genetics (Neuropsychiatric Genetics) 1998; 81: 13-17.
8. Alm P O Juvenile and adult criminality: Relationship to platelet MAO activity, triiodothyronine, ADHD, conduct
Disorder and psychopathy Thesis from the Karolinska Institute Stockholm 1996
9. Raine A, Lencz T, Bihrle S et al.
Reduced Prefrontal Gray Matter Volume and Reduced Autonomic Activity in Antisocial Personality Fisorder.
Arch Gen Psychiatry 2000; 57:119-127
10. Kruesi J P, Rapoport J L, Hamburger S et al.
Cerebrospinal Fluid Monoamine Metabolites, Aggression, and Impulsivity in Disruptive Behavior Disorders of Children and
Adolescents.
Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 419-426..
11. Bruun R D, Budman C L
Paroxetine treatment of episodic rages associated with Tourett´s disorder.
J Clin Psychiatry 1998, 59. 581-584
12. Balon R
Buspiron for Attention Deficit Hyperactivity Disorder?
J Clin Psychopharmacology 1990; 10:77
13. Knutsson B,Wolkowiz O M, Cole S W et al
Selective Alteration of Personality and Social Behavior by Serotonergic Intervention.
Am J Psychiatry 1998; 155: 373-379
SERiP
7
Thomas Eklundh har förtjänstfullt bevakat det ”affektiva” området på årets APA-möte. Förutom
det vetenskapliga nyheterna berättar han om kongressens många olika aktiviteter och förmedlar
den speciella stämningen som råder på dessa gigantiska möten.
Några intryck från
American Psychiatric Associations
153:e årsmöte 2000
Thomas Eklundh
bitr. överläkare
Affektivt Centrum, Centrala Stockholms Psykiatriska Klinik
St Görans sjukhus, Stockholm.
Chicago
var platsen för American Psychiatric Association, APAs årsmöte 13-18 maj 2000. Programmet omfattade många hundra olika inslag och arrangemangets omfattning var sådant att
Medicinska Riksstämman framstår som en intim kompisträff! Med tanke på att det var det 153e årsmötet ställde i
alla fall jag mig frågan: hur är det möjligt att varje år arrangera ett så jättelikt evenemang som inte bara är samlingspunkt för nordamerikanska psykiater utan för kollegor från hela världen, som förmedlar nyheter från
forskningsfronterna, som presenterar den kliniska utvecklingens framsteg, diskuterar etiska och filosofiska aspekter på vårt yrke, håller kliniska kurser... med mera, med mera och ännu mera. Förhoppningsvis visar det hur våra
amerikanska kollegor värderar sin specialitet och låter det ta sig uttryck i en stark organisation, högt ställda krav på
forskning och utveckling.
■ Chicago visade sig, trots sina 3 milj invånare, vara en ganska behändig stad som passade utmärkt för årsmötet. De olika arrangemangen hölls på några större hotell men framför allt på den gigantiska kongressanläggning Mc Cormick Place beläget 15 min bussresa söderut från stadskärnan ”the Loop”. Busskyttlar gick hela
dagarna var 10e–15e minut mellan kongressområdet och centrala staden, även sent på kvällarna då många
industrisponsrade seminarier ägde rum.
■ Eftersom arrangemanget har den omfattning det har, försökte man på flera sätt underlätta
överskådligheten och möjligheterna att få information från symposier eller föredrag man till äventyrs inte hann
med. Dels fanns ju förstås utmärkta program- och abstractsamlingar men också AV-service där man kunde köpa
sessioner inspelade på kassettband. ” The Daily Bulletin”, en daglig tidning med intervjuer, referat och kommentarer till genomförda eller kommande arrangemang stacks varje morgon in under hotellrumsdörren och fanns förstås även att få på kongressanläggningarna. Det fanns också ett speciellt TV-program, ”APA News Network” som
sändes på de större hotellens informationskanaler. Där summerade man dagens ”highlights”, intervjuade deltagare och föredragshållare, flaggade för olika intressanta sessions men gav också längre inslag om speciella frågor.
T.ex. berättade man om en kampanj om ungdomsdepressioner och visade i samband med det en nygjord
informationsfilm i ”reklamfilmsformat” avsedd att visas just av kommersiella TV stationer. Filmen hade gjorts av
”Star Wars -regissören” George Lucas i samarbete med APA.
■ Vid sidan av det vetenskapliga programmet fanns förstås även en stor utställning där läkemedelsföretag,
patient- och anhörigorganisationer, bokförlag och speciella sektioner inom APA, t.ex. för musikterapi, Gay &
Lesbian Psychiatrists, Native American Psychiatrists, presenterade sig. Jag roade mig särskilt med att titta vad bokhandlare som specialiserat sig på antikvarisk psykiatrisk litteratur(i USA finns allt!) hade att erbjuda. Det fanns
både förstaupplagor av Kraepelin och Reich och handskrifter av Freud!
■ Symposier, seminarier, kurser, fria föredrag om ny forskning, workshops, fallkonferenser, debatter, posters,
master educator clinical consultations, media sessioner var några av de olika typer av arrangemang som förekom.
Media sessionerna kunde t.ex. handla om ”Psykiatern i Hollywood” med exempel ur olika filmer, vid master
educator clinical consultations kunde man ta med egna fall och diskutera med prominenta experter inom olika
subspecialiteter och kurserna var framför allt s. k. CME kurser som ingår i de amerikanska psykiatrikernas ständiga
vidareutbildning. Ett ovanligare inslag för oss européer var att alla föreläsare inledde sina anföranden med en
”disclosure information” alltså klarlägganden av sina ekonomiska relationer till de företag som sponsrade eller på
annat sätt stödde arrangemangen eller vilkas produkter eller tjänster som diskuterades i anförandena. Informationen återgavs också i programskriften.
SERiP
Läkare-patientrelationen var temat för årets möte
och gick som en röd tråd genom föreläsningar och symposier. I sin ”presidential address” påminde APAs president Allan Tasman om att läkarens samtal med patienten, trots alla medicintekniska framsteg, elektroniska
media mm ändå utgör grunden för all diagnostik och
behandling. Tasman ledde också ett speciellt symposium i frågan och diskuterade den ofta i TV intervjuer och
liknande.
Under kongressdagarna försökte jag i första hand
bevaka programpunkter om affektiva sjukdomar
men det var jag inte ensam om skulle det visa sig. Det
fanns ett enormt intresse som nog underskattats till en
del av arrangörerna. Resultatet blev överfyllda föreläsningssalar och seminarierum där många faktiskt
tvingades vända i dörren.
Ett tema som kom igen i flera sammanhang var det
bipolära spektrat och variationer inom det. Vid flera tillfällen berördes de bipolära störningar som inte uppfyller
kriterierna för för vare sig typ I eller typ II, som
”bipolär
spektrum”
svarar sämre på litium och som ibland skämtsamt beskrevs som ”bi-polar II1/2, III1/2 eller IV”. Framförallt var dr Hagop Akiskal från San Diego, drivande i diskussionerna och föreläste själv bland annat på
symposiet ”The coming of age of the bipolar spectrum”.
Akiskal talade om diskrepansen mellan den officiella
8
diagnostiken enligt DSM IV och ICD 10 och den kliniska
verkligheten där patienterna sjukdomsbilder uppvisar
en glidande skala, från klassisk mano-depressiv sjukdom
till mer stationära depressiva tillstånd med enstaka
hypomana dagar, patienter med hyperthym personlighet och egentlig depression, till exempel. Han beskrev
familjära samband mellan renodlat bipolära tillstånd och
dessa blandformer som inte ses vid unipolära depressioner. Han hänvisade till studier som uppskattat att kanske
50% av de egentliga depressionerna hör till det bipolära
spektrat.
Athanasio Koukopoulos från Rom talade om agiterade depressioner. Han påpekade att de ofta är utlösta av
antidepressiv behandling och att de kan förväntas öka i
spåren av den tilltagande användningen av anti- agiterad
depression
depressiva. Han redovisade en studie där 53%
av insjuknandena hade samband med antidepressiv
behandling. De här patienterna är ofta emotionellt känsliga och många av dem har en bipolär grundsjukdom.
Han menade att agiterad depression bör betraktas som
en ”mixed state”inom det bipolära spektrat.
Susan McElroy beskrevs som en kontroversiell professor från Cincinnati och gjorde sitt bästa för att leva
upp till ryktet när hon talade om impulskontrollstörningar som en bipolär sjukdom. Hon pekade på den
bristande impulskontrollen i det maniska stadiet som en
SERiP
likhet men också att co-morbiditeten är hög och att det
finns familjära samband mellan de båda och
förstämningssjukdomar i allmänhet. Båda tillstånden
tycks ju förövrigt kunna behandlas med stabiliserare och
impulskontroll- antidepressiva, vilket styrks av fynd av likstörningar
artade störningar i noradrenerg och serotonerg transmission. Hon framhöll också sambanden med
OCD och beskrev en modell där impulskontrollstörning/
mani är ena polen och tvångsmässighet / depression utgör den andra i ett bidimensionellt kontinuum.
Många ville slå ett slag för antikonvulsiva som tilläggs
eller alternativ behandling vid bipolära sjukdomar. Såväl
karbamazepin som valproat är ju i USA väl etablerade
som alternativ till Litium vid bipolär sjukdom,
antikovulsiva
framför allt vid ”rapid cycling”, ”mixed states”
eller samtidigt missbruk. Det som blivit vanligt är att även
den ”tredje generationens” preparat, dvs lamotrigin,
gabapentin och topiramat prövas. Entusiasmen var påtaglig hos förespråkarna men flera motsägelsefulla resultat presenterades dock i såväl föredrag som posters.
”Breaking the cycle” hette ett symposium som just
förde fram de nyare antikonvulsiva, inte direkt för monoterapi, men åtminstone som tillägg när annan behandling är otillräcklig. Även mer atypiska neuroleptika som
olanzapin och risperidon används men de har ju redan
blivit vanliga här i Sverige.
Andra aspekter av de bipolära sjukdomarna speglades även. Bill Lawson beskrev t.ex. etniska skillnader i
behandlingen av afro-amerikanska patienter. Dels tycks
skillnader finnas i sättet att presentera symtomen, vilket
medför risk för feldiagnosticering, men även farmakokinetik och biverkningspanorama tycks olika. Litiumtoleransen, till exempel, är sämre och följden blir ofta en
överbehandling med äldre neuroleptika.
Förbättrad depressionsbehandling och även profylax
talades det om i många sammanhang. Trots de antidepressiva som finns tillgängliga är andelen
nya angreppspunkter
”non-responders” otillfredställande hög och
nya angreppspunkter prövas vid sidan av de traditionella: substans P antagonister och corticotropin
releasing factor (CRF) antagonister anses lovande på den
farmakologiska sidan. CRF visar stegrad aktivitet vid såväl
depression som flera ångesttillstånd och formas av
stress tidigt i livet. CRF ”står” ju också mitt i serotonin- och
9
noradrenalinsystemen som den både påverkar och styrs
av. Det skulle alltså kunna förklara varför såväl specifikt
serotonergt som noradrenergt aktiva farmaka, enskilt
eller som kombinationer är verksamma vid både depression och ångestsyndrom. Vad specifika CRF antagonister
eventuellt kan tillföra återstår att se.
Vagus stimulering (VNS) vid refraktär depression beskrevs i några posters. Det är ju från början en behandling för terapiresistent epilepsi men när behandlade
patienter rapporterade förbättrad grundstämning började man studera effekterna vid depressioner. Stimulatorn opereras in, ungefär som en pacemaker i vänster
vagusbröstkorgsvägg och en ledning dras subkutant
stimulering
till vänster vagusgren i halsen. Förbindelser mellan
vänster vagus och raphe kärnorna, locus coeruleus,
amygdala, hypothalamus samt thalamus anses vara det
biologiska underlaget för behandlingsresultaten. Man
har även sett ökade 5-HIAA nivåer i likvor hos behandlade. En studie av 30 patienter redovisades där 40% hade
svarat med en mer än 50% förbättring på Hamiltonskalan.
Apropå profylax kan nämnas Antti Tanskanen från
Kuopio, Finland, som höll ett uppskattat föredrag om
samband mellan fiskkonsumtion och depressioner. I en
finsk nationell hälsoundersökning om psykosociala riskfaktorer lade man in frågor om fiskkonsumtion och är fisk nyttig?
efter korrigering för en del kända riskfaktorer, sågs
större andel depressiva symtom hos ”lågkonsumenter”
jämfört med ”högkonsumenter”.Tanskanen undrade om
omega-3-fettsyrorna kunde vara inblandade. Tanken är
intressant. Den berördes även av Fredrick Goodwin i
ett annat föredrag och har ju tidigare presenterats i samband med bipolär sjukdom men även schizofreni.
Genomgående bjöd årsmötet på både bredd och
djup men hela tiden med en grundläggande klinisk
vinkling. De livliga diskussionerna och det stora intresset
hos deltagarna utgick också från den vardagliga verksamheten. Mycket kunskap finns men hur kan vi
använda den och vad behöver vi veta mer om?
Intrycken var många och det fanns åtskilligt att tänka
på när de sex dagarna var över. Ändå reste jag hem med
känslan av att jag kanske ändå missat något speciellt,
som det lätt blir när aptiten är stor och rätterna många. ■
SERiP
10
Torbjörn Waerner belyser dagens viktproblem inom psykiatrin, samtidigt får vi en intressant
historisk tillbakablick över hur övervikt värderades under olika tidsepoker,
Psykisk sjukdom
och viktproblem
- ett dubbelt stigma!
Torbjörn Waerner
Överläkare, Allmänpsykiatrin Sektorsklinik
Väster U-MAS Malmö
V
iktidealet har skiftat under historiens gång. Under
tidigare epoker i historien har övervikt varit eftersträvansvärt, som ett tecken på rikedom, välstånd och
hög ställning. I dagens samhälle är det tvärtom. En smärt
och vacker kropp symboliserar att man har tid att vårda
sig själv, fritid för motion och att man har råd att äta
”sunda” produkter, vilka ofta är dyrare än mer fetmande
mat. Att vara smärt och välbyggd förknippas också med
framgång och begåvning. Smala människor är vackra
människor, beundrade och framgångsrika. Omvänt, en
överviktig person uppfattas lätt vara lägre utbildad, mindre attraktiv på arbetsmarknaden, mindre attraktiv för en
partner, tillhörande lägre social klass och dessutom mindre intelligent. Och till yttermera visso är det rent faktiskt
så, att en fet person genomsnittligt är just det, dvs lägre
utbildad, mindre attraktiv på arbetsmarknaden, mindre
attraktiv för en partner och tillhörande lägre social klass,
dock inte mindre intelligent.
Man skulle kunna tro, att det moderna västerländska
samhällets smalhetsideal skulle leda till att allt fler blir allt
smalare. Men samtidigt med att allt fler människor blir
underviktiga blir också allt fler överviktiga. Tydligast ser
man denna utveckling i USA. Andelen personer med
kropps-masseindex (BMI) över 30 överstiger nu en tredjedel av befolkningen. Och med ett BMI över 30 är man
inte bara överviktig - man är fet. Med en så stor andel
människor med BMI över 30, måste man ju nästan börja
fråga vad som egentligen är att beteckna som normalt.
Övervikt för med sig en mängd problem, som att man
som överviktig nedvärderas på olika sätt i sociala sammanhang, men också ökat slitage på kropp och leder,
ökade rygg-, höft- och knäproblem, ökad risk för diabe-
tes mellitus, ökad risk för hjärt- och kärlsjukdom, sömnproblem med sömnapnéer och ökad risk för för tidig
död, för att bara nämna några. Men övervikt kan också
leda till en psykologisk problematik, som i viss mån liknar
det vi vid schizofreni kallar negativa symtom: ”överviktens onda cirkel av negativa symtom” (Figur 1).
Inte bara den absoluta vikten, utan inte minst viktförändringar har stor betydelse för oss. Det lilla barnets
Weight gain
Lowered self-esteem
Reduced exercise
Withdrawal
/social isolation
Passivity
Fig. 1 Överviktens onda cirkel av negativa symptom.
tillväxt och viktuppgång är ju bland de viktigaste tecknen på hur barnet mår. Att se ett barn – eller en vuxen –
minska kraftigt i vikt väcker stark oro. Stark viktnedgång
är i alla åldrar ett tecken på möjlig allvarlig sjukdom.
Omvänt kan också kraftig viktökning väcka obehag. I
psykiatrin kan vi möta upplevelser av starkt obehag inför
viktförändringar vid ätbeteendestörningar.
SERiP
11
Affektiva störningar
Aptitförändringar är vanligt vid de flesta psykiatriska
störningar. Kriser, ångest, oro, nedstämdhet är samtliga
tillstånd, som ofta leder till minskad aptit och viktnedgång. I vissa fall ser man motsatsen. I allmänhet inte
på grund av ökad aptit utan på grund av att ätandet får
en lugnande eller tröstande funktion. Vid depressioner är
aptitlöshet och viktnedgång så centrala fenomen, att de
ingår i de diagnostiska kriterierna. Vid djupa depressioner kan det gå så långt, att patienten slutar äta helt, vilket
beror på förändrad funktion i hypothalamiska system,
som reglerar aptit, hunger och ätande. Men egentliga
depressioner kan också omvänt leda till ökat ätande och
viktuppgång, som till exempel vid de säsongsbundna
depressionerna, SAD.
Vikt kan också påverkas av behandling av affektiva
störningar. Redan tidigt kunde man se, ofta betydande,
viktuppgång vid olika behandlingar såsom insulin,
kardiazol eller ECT. Med utvecklingen av olika psykofarmaka har följt, att en stor mängd av dessa också påverkar
vikten, vanligen genom att leda till viktuppgång (1). Både
de gamla MAO-hämmarna och framför allt de tricykliska
antidepressiva läkemedlen kan leda till viktuppgång,
ibland betydande sådan. SSRI-preparaten tycks däremot,
med paroxetin som undantag, i stället leda till minskad
aptit och ökad basalmetabolism. Men vid långtidsanvändning kan även SSRI-preparaten leda till viktuppgång. Mellan 33% och 67% av patienter som tar litium går upp i vikt, i genomsnitt ca 10 kg efter 6 års användning. Viktuppgång beskrivs också till följd av samtliga övriga stabilisatorer såsom valproat, lamotrigin,
gabapentin och karbamazepin. Viktuppgång är den vanligaste anledningen till att patienter slutar ta litium eller
valproat.
Schizofreni
Även vid schizofreni ser man viktförändringar – något
som nog tyvärr nonchalerats under lång tid, då vi ofta
brister i att lyfta fram livsstilsproblem för människor med
schizofreni (2). Genom att flertalet antipsykosmedel, och
då tyvärr inte minst flera av de nya preparaten, lätt medför viktuppgång, så tänker vi kanske inte alltid på, att
schizofrenisjukdomen i sig medför viktförändringar (3).
Sannolikt är det en mängd samverkande faktorer, som
medför viktnedgång vid akut schizofreni och stabil eller
ökande vikt vid kronisk schizofreni. Sådana faktorer kan
vara premorbida matvanor, aptitförändringar, passivitet,
tillbakadragande, minskad egen omsorg om hälsa och
livsstil, ätande som ångestdämpning, ätande (övervikt)
som skydd mot nära relationer, kognitiva störningar med
svårigheter att planera och genomföra exempelvis måltider, ekonomiska svårigheter (fetmande mat är billigare),
men sannolikt också metabola förändringar på grund av
störningar i exempelvis hypothalamiska funktioner.
Redan Pinel skrev i slutet av 1700-talet, att ”dåligt
näringsintag förvärrar och förlänger psykisk sjukdom”.
Och Esquirol skrev 1816 att ”läkningsprocessen hos den
galne börjar med förbättrad näringsförsörjning. Vid
psykosens avklingande ser man hur psykotiska symtom
försvinner i takt med att fetman ökar”. Redan 1855 skrev
Erlenmeyer och Schultz att “man såg viktökning hos alla
patienter som förbättrades av fysikalisk behandling,
medan viktförlust observerades hos patienter som inte
svarade på behandling”. 1859 utvecklade Nasse detta
och såg ”förbättring associerad med viktuppgång,
medan obetydlig viktuppgång eller oförändrad vikt är
associerad till prognostiskt osäkra mentala förändringar.
Återfall åtföljs av viktförlust”. 1921 skrev Kraepelin att
”kroppsvikten ofta sjunker i betydande grad, till och med
till extrem utmärgling, trots det mest rikliga näringsintag”
. Även Bleuler observerade 1930 ”snabb förlust av vikt
och kraft även med tillräcklig näringsförsörjning” (mina
kursiveringar).
För människor med schizofreni är det naturligtvis oerhört olyckligt, att inte bara sjukdomen utan även de läkemedel som används för att dämpa psykotiska symtom,
påverkar vikten och leder till viktuppgång. Detta
uppmärksammandes redan vid klorpromazinets introduktion. Planansky beskrev problemen i ett par tidiga artiklar (4,5). Han skrev redan 1958 (4) att ”det är en vanlig
observation att patienter med endogena psykoser ofta
svänger kraftigt i vikt på ett sätt som ibland följer deras
psykiska tillstånd, men som ibland inte kan förklaras”.
Senare i artikeln skriver han, att ”viktuppgång har observerats hos patienter som får ’tranquillising drugs’, även
om exakta data inte är tillgängliga”. Artikeln innehåller
också en okontrollerad studie av 73 patienter som fått
klorpromazin. Resultaten är intressanta. Dels ses en klar
förändring av patienternas viktkurva med en tydlig viktuppgång i hela gruppen, som i medeltal ökade 6 kg i vikt.
Vid femte behandlingsmånaden såg man dock en
väsentligt större viktuppgång bland de patienter, som
haft bäst effekt av klorpromazin. Patienter som inte förbättrades ökade i genomsnitt i vikt med 5,8% medan de
avsevärt förbättrade ökade 13,8%, vilket ju är intressant i
perspektiv av viktförändringsrapporterna från tiden före
antipsykosmedlen. Mindre överraskande, men kanske
fortfarande av klinisk betydelse, är att patienter som vid
behandlingens inledning låg under gruppens medelvikt
gick upp betydligt mer i vikt än de som låg över medelvikt - 12,1% jämfört med 7,6%.
Antipsykosmedel
Fentiazinernas viktökande effekt har visats i flera studier,
exempelvis (6,7). I en nyligen publicerad artikel visar
David Allison och medarbetare (8) olika antipsykosmedels effekter på vikt (Figur 2). Artikeln samlar uppgifter från flera studier, och figuren visar medeluppgången i vikt i kg efter 10 veckors behandling. I diagrammet ser vi, att det finns en betydande spridning. En
hel del uppgifter i diagrammet är tankeväckande. Vi ser
att icke-farmakologiskt behandlade kontroller har en lätt
viktuppgång, som man ju kan fråga sig om den beror på
sjukdomen i sig, på eventuell förbättring eller på be-
SERiP
12
5
4
3
2
1
rol
nt
o
ine
e
c
e
e
az
in dol
e
e
m
n
z
n
ine
r
m
-1 o
a
on zido ena eri
do pro nole idaz apin pine
i
h
d
r
b
p
p
z
n ra
h
r
r
e
i
e
i
o
t
n
c
o
l
o
p
za
p
n
l
l
i
r
No
Clo
Ola
Th
Se
Pla Mo Zip Flu
Ch
Ha
Ris
0
Fig 2. Antipsykosläkemedels vikteffekter.
handlingen. Det är intressant att jämföra med placebobehandlade patienter, som i stället har en lätt viktnedgång. Molindone, som också leder till lätt viktnedgång, finns inte i Sverige. Det gamla haloperidolet
ligger bra till, liksom det helt nya ziprasidonet. Ziprasidon
skiljer sig ju därmed från de andra nya antipsykosmedlen, där leponex och olanzapin ligger i topp, medan
risperidon ligger ungefär mitt mellan ziprasidon och de
andra nya antipsykosmedlen.
Mekanismer bakom vikteffekter
Man skulle ju kunna tänka sig, att antipsykosmedlens
negativa effekter (i form av negativ symtomatologi och
kognitiv påverkan, som innebär att patienten drar sig
undan, passiviseras, visar mindre omsorg om sig själv, sin
hälsa och sin livsstil och kanske på grund av kognitiv påverkan får svårare att planera och strukturera sitt ätande)
sekundärt leder till vikteffekterna. Och dessa faktorer
spelar alldeles säkert en viktig roll, men tillsammans med
direkta effekter på aptit och metabolism. Vilka receptormekanismer som är inblandade är, så vitt jag känner till,
fortfarande ett dåligt känt område. Möjliga involverade
receptorer framgår av tabellen.
och aptitförändringar är av stor betydelse. Och inte
minst biologiska faktorer såsom sjukdomen i sig själv,
med eventuella metabola effekter, samt de behandlingar vi erbjuder, också med metabola effekter.
Viktökning måste förhindras innan den uppstår. Vi
måste hjälpa människor med schizofreni att aldrig
behöva bli överviktiga. Därför att det är betydligt svårare
att gå ner i vikt, än att låta bli att gå upp i vikt. Därför att
övervikt bidrar till överdödligheten bland människor
med schizofreni. Därför att övervikt förstärker de sociala
problemen och tillbakadragandet för människor med
schizofreni genom att de negativa symtomen accentueras av övervikten. Psykiatriska team och rehabiliteringsverksamheter inom psykiatrin måste bli bättre på att
uppmärksamma och hjälpa till med livsstilsfrågor.
Patienter med schizofreni måste erbjudas psykoedukativa program som fokuserar på livsstil, kost och
motion.
Det är ingen slump att ”makten” föredrar tjocka människor – åtminstone enligt Shakespeare, som lade följande ord i Julius Caesars mun:
”Let me have men about me that are fat
Sleek-headed men as sleep o’nights”
Tabell 1
5HT 1A
Agonister kan öka födointag genom
postsynaptiska effekter och minska födointaget genom effekter på autoreceptorer
5HT 1B
Agonister minskar födointag
5HT 2C
Agonister minskar födointag
Histamin Agonister minskar födointag/antagonister
ökar födointag - men ej visat på människa
H1/5HT2C dubbel blockad tycks öka födointag
hos människa
α1
blockad kan öka kroppsvikt
Sammanfattning
Sammanfattningsvis kan sägas, att viktförändringar vid
psykossjukdom kan orsakas av en mängd olika faktorer.
Sådana faktorer är exempelvis omgivningsfaktorer eller
psykosociala faktorer, som spelar en mycket stor roll. Men
även psykofysiologiska faktorer såsom ångest, agitation
Referenser
1 Ganguli R.Weight Gain Associated with Antipsychotic Drugs.
Journal of Clinical Psychiatry; 1999; 60 (suppl 21); 202 24 Brown S, Birtwistle J, Roe L and Thompson C.The Unhealthy Lifestyle
of People with Schizophrenia.
Psychological medicine 1999; 29; 697-701
3 Sachs GS and Guille C.Weight Gain Associated with Use of Psychotropic Medications.
J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl 21); 16-19
4 Planansky K. Changes in Weight in Patients Receiving a ”Tranquillising” Drug.
Psychiatry Quarterly; 1958; 32; 289-303
5 Planansky K and Heilizer F.Weight Changes in Relation to the Characteristics
of Patients on Chlorpromazine.
Journal of Clinical and Experimental Psychopathology and Quarterly Review
of Psychiatry and Neurology 1959; 20:1; 53-57
6 Klett CJ and Caffey EM Jr.Weight Xhanges During Treatment with
Phenotiazine Derivatives.
Journal of Neuropsychiatry; 1960; 2; 102-108
7 Gordon H and Groth C.Weight Change During and After Hospital Treatment.
Archives of General Psychiatry; 1964; 10; 115-119
8 Allison D et al. Antipsychotic-Induced Weight Gain: A Comprehensive
Research Synthesis.
American Journal of Psychiatry; 1999; 156:11; 1686-1696
SERiP
13
Serotoninets roll vid farmakologisk behandling av schizofreni har stått i fokus i många år.
Intresset väcktes av klozapinets serotonerga effekt och gynnsamma terapeutiska egenskaper,
senare kom risperidon och olanzapin med liknande ”atypisk” verkningsmekanism. En utmärkt
översikt publicerades i Serip 1/98 av docent Eva Lindström med titeln ”Serotoninets betydelse vid
schizofrenibehandling”.
Nyligen introducerad Ziprasidon tycks ha den kraftigaste serotonerga påverkan bland alla
registrerade antipsykosmedel. Den är ensam om att stimulera 5HT1A-receptorn med samtidigt
återupptagshämning av serotonin och noradrenalin, vilket naturligtvis väcker stora förhoppningar
för att kunna effektivt påverka affektivt inslag i psykosbilden.
Som första land i världen har Sverige nyligen registrerat Ziprasidon (zeldox) och erfarenheten,
utanför kliniska prövningar, är således ännu begränsad. Seripredaktionen bad därför den
medicinska direktören på Pfizer om en kort presentation. Vi bad också om en kommentar från
professor Fritz-Axel Wiesel, Uppsala.
Zeldox (ziprasidon)
®
Ett nytt antipsykotikum
med unik serotonerg profil.
Rory O’Connor
Medical Director, Pfizer Inc, New York, USA
Farmakologi
Zeldox är ett nytt antipsykotiskt läkemedel, kemiskt
obesläktat med andra antipsykotika och med en unik
uppsättning receptoraffiniteter. Förutom kraftfull
blockad av 5HT2A- och D2-receptorer så modulerar det
kliniskt viktiga serotonerga system genom stimulerande
verkan på 5HT1A-receptorer och blockering av 5HT1Doch 5HT2C-receptorerna. Intressant nog så fungerar det
också som återupptagshämmare av serotonin och
noradrenalin in vitro. Det har negligerbar affinitet för M1receptorer och endast ringa affinitet för H1- och α1receptorer. Denna farmakologiska profil skiljer på ett avgörande sätt preparatet från såväl klassiska neuroleptika
som nya antipsykotika och indikerar effektiv behandling
av positiva, negativa och även affektiva symtom vid schizofreni. Den medför låg benägenhet för extrapyramidala
symtom, kardiovaskulära biverkningar, sedering och
kognitiv försämring.
Farmakokinetik
Zeldox uppvisar linjär farmakokinetik i det rekommenderade dosintervallet (40 till 160 mg dagligen) och har
en genomsnittlig halveringstid på 6,6 timmar. Dess rela-
tiva orala biotillgänglighet ökar med upp till 100% vid
födointag och det skall ges två gånger dagligen i samband med måltid. I multipeldosstudier uppnås Cmax ungefär 6 timmar efter intag och steady state inom en till
tre dagar. Zeldox metaboliseras av såväl CYP3A4 som enzymet aldehydoxidas. Intag av CYP3A4-inhibitorer eller inducerare i kombination med Zeldox resulterar i begränsad (≈35%) ökning/minskning av Zeldox serumkoncentration. Inga kliniskt signifikanta interaktioner
mellan Zeldox och andra läkemedel har iakttagits.
Klinisk effekt
Zeldox har utvärderats i flera randomiserade dubbelblinda studier gentemot placebo och aktiv substans,
vilka visat att doseringen 80-160 mg är effektiv i behandlingen av akut schizofreni och schizoaffektiv sjukdom.
Zeldox har också associerats med signifikant förbättring
av depressionssymtom vid akut schizofreni och
schizoaffektiv sjukdom.
Den snabbverkande intramuskulära beredningen av
Zeldox - Zeldox IM - har visat sig vara effektiv vid behandling av akut psykotisk agitation med en markant förbättring så snabbt som 15 minuter efter administration. I en
SERiP
14
studie gentemot intramuskulärt administrerat haloperidol uppvisade patienter som behandlats med Zeldox
IM en jämförelsevis större förbättring enligt BPRS.
Zeldox har utvärderats i långtidsstudier där det har
uppvisat väsentlig förbättring av negativa symtom jämfört med såväl haloperidol som placebo. I en unik ettårsstudie visade Zeldox statistiskt signifikant minskning av
negativa symtom vilket indikerar en primär effekt på
denna viktiga del av psykopatologin. I denna studie bekräftade också detaljanalyser av de negativa symtomen,
en direkt effekt av Zeldox oberoende av förändrade positiva, depressiva och extrapyramidala symtom. I en
sexmånaders studie där Zeldox jämfördes med haloperidol, uppvisade en högre andel av Zeldoxbehandlade
patienter en minskning av negativa symtom.
takykardi har sällan rapporterats, vilket speglar Zeldox
modesta α-adrenerga effekter. Avvikelsefrekvensen i
laboratorievärden och på EKG som kan förknippas med
Zeldoxbehandling är låg.
Zeldox har visat låg incidens av kliniskt signifikant
prolaktinstegring. Vid steady state uppmättes ingen skillnad mellan prolaktinnivåer före, respektive efter påbörjad Zeldoxbehandling. Några patienter fick en tillfällig
prolaktinstegring, som i allmänhet normaliserades inom
tolv timmar efter Zeldoxintag. I paritet med detta var
också den rapporterade frekvensen av sexuella biverkningar låg. Zeldox har dessutom visat sig ha en viktneutral profil, med en icke signifikant viktminskning vid
långtidsbehandling.
Säkerhet och tolerans
På senare tid har stor uppmärksamhet ägnats denna
fråga, delvis på grund av indragningen av det antipsykotiska preparatet sertindol. Detta efter rapporter om
kardiovaskulära biverkningar, inklusive arytmier och
plötslig död, vilka antogs bero på en förlängning av QTcintervallet som detta preparat orsakat. I likhet med andra
antipsykotiska preparat förknippas Zeldox med ringa
effekt på QTc-intervallet. I den databas som innehåller
resultat från alla kliniska studier med Zeldox observerades en genomsnittlig förlängning på 1,84 millisekunder,
men ett mer betydelsefullt värde kan vara den förlängning på 5-10 msek som observerats i placebokontrollerade korttidsstudier.
En grundlig utvärdering av Zeldox och andra
antipsykotiska läkemedels effekter visade att alla de testade preparaten förknippades med någon grad av QTcförlängning. De olika läkemedlen titrerades upp till maximal plasmakoncentration. Därefter adderades ett läkemedel för att åstadkomma metabolisk hämning. EKG
togs vid flera tillfällen. Diagrammet nedan visar den
genomsnittsförändring som iakttagits för varje enskilt
QTc-intervallsförlängning
Zeldox har också visat hög säkerhet och tolerans där
biverkningsincidensen är densamma som för placebo.
Biverkningarna var av mild eller måttlig svårighetsgrad
och medförde sällan avbrott från behandlingen. Zeldox
vanligaste biverkan var somnolens; denna var snabbt
övergående hos de flesta patienter och medförde sällan
terapiavbrott. Zeldox visade även en låg benägenhet för
EPS, inklusive akatisi, vilket också avspeglades i det ringa
behovet av antikolinerg eller β-blockerande tilläggsbehandling. I en placebokontrollerad ettårsstudie var de
genomsnittliga förändringarna enligt Simpson-Angusskalan jämförbara mellan grupperna, med en liten förbättring i alla behandlingsgrupperna. Likaledes förbättrades alla grupperna på AIMS-skalan, vilket vittnar om att
Zeldox har låg benägenhet att orsaka tardiva dyskinesier
vid långtidsanvändning. Den snabbverkande intramuskulära beredningsformen visade en mycket låg
incidens av akuta motoriska biverkningar och ingen
patient avbröt behandlingen på grund av akut dystoni i
studier med fasta doseringar. Postural hypotension och
QTc-förändring från baslinjen (msek) och 95% KI
40
Bazettkorrektion
30
20
10
0
-10
Ziprasidon Risperidon
Olanzapin Quetiapin Tioridazin Haloperidol
SERiP
15
läkemedel, med 95% konfidensintervall markerat i de
vertikala linjerna. Zeldox konfidensgränser överlappar
sålunda intervallet för risperidon och quetiapin.
Effekten av metabolisk hämning med efterföljande
ökning av plasmanivån, och dess effekt på EKG visade
inga förändringar för de patienter som behandlades
med Zeldox.
I datbasen finns endast två patienter med peroral
Zeldoxbehandling (0.06%) hade QTc-förlängning >500
msek. I båda dessa fall fanns dock särskilda omständigheter att ta med i beräkningen - tidigare känd QT-förlängning hos den ena patienten och samtidig medicinering med tioridazin i det andra fallet. Bland de patienter
som fick Zeldox intramuskulärt observerades endast en
QT > 500 msek (det exakta värdet var 504 msek) och inga
kliniska manifestationer iakttogs. Inga fall av Torsade de
Pointes har observerats bland patienter som behandlats
med Zeldox. Symtom potentiellt relaterade till ventrikelarytmier, såsom synkope och kramper konstaterades
endast i så låg frekvens att det var jämförbart med vad
som iakttogs hos patienter som fick placebo.
Sammanfattning
Zeldox har visats vara effektivt vid behandling av positiva, negativa och affektiva symtom vid schizofreni och
vid schizoaffektiv sjukdom och har uppvisat god säkerhet och tolerans. Fram till 5 februari 2000 hade 4571 patienter erhållit Zeldox oralt i fas 2 och 3-studier, sammantaget innebär detta 1733 studerade patientbehandlingsår; 991 av dessa patienter hade behandlats med Zeldox
i mer än sex månader, och 605 i mer än ett år. Denna stora
kliniska erfarenhet i kombination med den unika
receptorprofilen förefaller kunna ge Zeldox signifikanta
kliniska fördelar jämfört med såväl klassiska neuroleptika
som nyare antipsykotika.
Referenser:
Zeldox produktresumé kapslar och IM
Pfizer data on file
Kommentar
Professor Frits-Axel Wiesel, Uppsala
Läsningen av Zeldox-resumén väcker intresse
hos behandlaren av patienter med schizofreni
av flera skäl. Först kan konstateras att Zeldox är
ett effektivt antipsykotikum. Den farmakodynamiska profilen för serotoninsystemet
väcker förväntningar om att preparatet skulle
kunna vara särskilt gynnsamt för de patienter
som har besvärande ångest och depressiva
symtom även om detta inte är tydligt visat i
dokumentationen.
I övrigt noteras att Zeldox blockerar D2dopamin receptorn som gör att det är viktigt att
inte överskrida rekommenderade doser för att
undvika framkallandet av extrapyramidala biverkningar. Doseringen är både enkel och komplex, enkel genom att den biologiska tillgängligheten endast varierar måttligt (läke-
medelshalter vid samma dos kommer endast
att variera måttligt mellan patienter), komplex
genom att läkemedlet måste intas i samband
med föda.
Ur biverkningssynpunkt är det särskilt intressant att notera att Zeldox-behandling inte framkallar viktökning hos patienterna. Detta är förstås viktigt ur subjektiv synpunkt men också ur
hälsosynpunkt för det skulle kunna innebära att
risken att utveckla hjärt- och kärlsjukdomar/
diabetes skulle vara väsentligen lägre i jämförelse med andra antipsykotika.
Sammanfattningsvis synes Zeldox vara ett effektivt antipsykosläkemedel med en intressant
receptorprofil och god säkerhet i behandling av
patienter med schizofreni.
SERiP
16
Glimtar
från den 13:e
ECNPkongressen
Martin Samuelsson
Överläkare
Psykiatriska mottagningen Västervik
Årets ENCP kongress hölls i München från 9–13 september. Det var sommarvärme och staden visade sig från sin soliga sida. Jag har blivit ombedd att skriva några rader om kongressen. Vilka är mina intryck? Vad var bäst? Var det någon ny liten receptor eller någon
ny musstam med någon konstig egenskap som fångade mitt intresse? Så här i efterhand så
har kongressen varit en allmän inspirationskälla dels avseende det teoretiska men framförallt med tanke på det informella utbyte av kunskap, tankar och visioner som spreds
inom gruppen. Från det vetenskapliga programmet tycker jag att det är av värde att ta upp
nedanstående punkter.
PMS
Dr Elias Eriksson, Göteborg, började med en tillbakablick ända till Hippokrates för att visa att PMS inte är en
diagnos som enbart finns i vår socioekonomiska situation. Definitionsmässigt skall besvären finnas runt ovulation eller två veckor före menstruation. Dessutom skall
besvären upphöra runt menstruationsstart. Om detta
inte stämmer måste diagnosen omprövas. Minst 5% av
kvinnor i fertil ålder är drabbade av en allvarlig form och
betydligt fler i mild form. Det är f.f.a. gynekologer och
distriktsläkare som träffar dessa patienter. Alla SSRI preparat är effektiva i depressionsdos eller lägre. Det är viktigt med intermittent behandling då det finns en
toleransutveckling vid kontinuerlig behandling. Responsen på SSRI är 60-100%. SSRI påverkar troligen huvudsymptomen vid PMS vilka är irritabilitet och affekt-
labilitet. På andra tillstånd som domineras av dessa
symptom (t.ex. efter stroke, hjärnskada och demens) har
SSRI samma goda effekt och snabba tillslag.
Social fobi
Social fobi är ett klart underdiagnostiserat tillstånd. Studier visar att 5–6% av män har social fobi och ännu fler
kvinnor. Det finns differentialdiagnostiska svåigheter, betydande komorbiditet, samt patientens tröghet att söka
hjälp. Att blyga barn inte blir mer drabbade än andra har
visats i studier. Sjukdomen debuterar tidigt, vid sen
debut måste vi fundera över andra differentialdiagnostiska möjligheter. Periodvis kommer patienten
att fungera bättre men inte vara helt symptomfri; vanligen sker förbättring i samband med giftermål men för-
SERiP
17
sämring vid befordran. Det finns ingen spontan förbättring som är bestående hos dessa patienter. Det är en
sjukdom som ger tilltagande funktionsnedsättning
under ungdomen och därefter en kvarstående funktionsnedsättning resten av livet om än med periodvisa
förbättringar. Dr Wittchen från Tyskland betonar vikten
av en kombinationsbehandling med läkemedel (det
viktigaste), information till patienten och anhöriga samt
någon form av terapi (han föreslår olika beteende/exponering/kognitivterapi). Vad gäller läkemedel så används
MAO-hämmare alternativt SSRI i första hand men även
bensodiazepiner och betablockerare kan användas. Förslagsvis SSRI i normal dosering; om inte något positivt
märkts inom fyra veckor byt läkemedelsgrupp. Öka
doseringen vid behov, effekten kommer långsamt. Det
finns olikheter inom SSRI-gruppen varför olika preparat
kan prövas. Fortsätt med läkemedel minst ett år om de
har effekt.
GAD
Dr K. Rickels från USA diskuterade behandlingen av
generaliserat ångestsyndrom (GAD). Det finns en betydande komorbiditet vad gäller GAD och andra psykiatriska sjukdomar. För att kunna behandla dessa patienter
krävs en helhetssyn och kunskap om hur GAD patienter
uppför sig. Dessa patienter har sedan lång tid en konstant hög ångestnivå som de har integrerat i sin livsstil.
Patienter söker ofta hjälp för sina besvär men de söker
inte läkare utan psykolog och paramedicinare. När de söker läkare så är det p.g.a. en akut försämring som kan se
ut på två sätt: ibland finns det en akut utlösande händelse alternativt ökande stressorer vilka leder till en
panikångestattack, det andra alternativet är en successiv
men relativt snabbt ökande ångest. Dr Rickels diskuterade utifrån att läkarens uppgift är att behandla den
ökade ångesten men att grundångesten kanske skall
behandlas av andra än läkare.
Studier finns nu som visar att läkemedelsbehandling
har en positiv effekt på GAD. Benzodiazepiner har ett
snabbt tillslag och god effekt men effekten delvis försvinner vid utsättning. Antidepressiva läkemedel med
serotonerg profil har även de en god effekt på GAD,
eventuellt bättre effekt än bensodiazepiner (undantaget
de första veckorna och momentant). Helt klart verkar
vara att då antidepressiva sätts ut försämras inte patienten, vilket den gör vid utsättning av bensodiazepiner.
Det är framför allt äldre antidepressiva som är prövade,
men de studier som finns med SSRI-preparat visar att de
troligen har samma goda effekt. Det finns ett dos
responssamband varför det kan vara av värde att öka
dosen. Nya studier indikerar att kombinationen
antidepressiva och bensodiazepiner är att föredra vid
GAD med somatiska symptom medan enbart antidepressiva vid psykiatriska symptom (Rickels et al Arch
Gen Psychiatry 1993,50: 884-895). Rickels råd är att då pat
söker för första gången använda bensodiazepiner men
om pat tidigare haft ångestbesvär sätta in något serotonergt verkande antidepressivum.
Ångestspektrat
Dr Cassano, Italien höll en mycket fascinerande och engagerande föreläsning om ångestspektrat. Han talade
om att bara en liten del av ångestpatienterna kommer
att få diagnos p.g.a. att de inte söker, feldiagnostiseras
eller inte alltid uppfyller de diagnostiska kriterierna. Det
finns många komplikationer till dessa sjukdomar i form
av lidande för patient och anhöriga men även en stor
missbruksrisk där det också ingår läkemedel som vi tillhandahåller. En intressant del i hans budskap var de
atypiska ångesttillstånd där han bl.a. tar upp att många
patienter med dålig compliance har en läkemedelsfobi
som är en variant av panikångest. Hur skall denna
behandlas? Exposition med responsprevention vore
nog det ideala då patient även får i sig läkemedel, men
det är nog inte möjligt med dessa patienter. Samma
resonemang gäller huvuddelen av de patienter som är
övertygade om att de är hypersensitiva eller allergiska
för läkemedel.
Tab. 1 Diagnostiska skillnader
Diagnostiskt system
ICD-9
RDC
DSM 3-R
DSM 3
Feighner
Antal patienter
som fick diagnosen
schizofreni
470
321
196
158
135
Skrota schizofrenibegreppet?
Bör schizofrenibegreppet skrotas? Denna provocerande
fråga tog professor Murray från Storbritannien upp då
han undersökt en population i London där antal patienter som fick diagnosen schizofreni varierade mellan 135
och 470 beroende på diagnossystem, (tabell 1). Förutom
olika diagnostiska system är vi som läkare dessutom påverkade av olika diagnostiska traditioner.
Diagnostiska skillnader gör att patienter får olika besked
och detta skapar en osäkerhet mot sjukvården som inte
kan bestämma sig. Även Dr Hollertz, Oskarshamn, som
var moderator på ett Pfizer symposium tog upp frågan
om att skrota schizofrenibegreppet.
Kanske är det är viktigt att se världen ur patientens
synvinkel vilket illustrerades med två exempel av professor Murray.
”Jag bor nära tjuvar, mördare, knarkare samt
psykiskt sjuka människor. Gatlyktorna är trasiga,
graffiti på alla väggar, vandaliserad omgivning –
skulle inte doktorn vara rädd och misstänksam?”
SERiP
”Jag tyckte inte om min tidigare doktor så jag
talade inte om vad CIA gjorde med mig. Sedan fick
jag en ny trevlig omtänksam doktor som lyssnade
länge. Efter två timmar slog sex poliser in min dörr
och låste in mig på ett psykiatriskt sjukhus mot min
vilja. Det misstaget gör jag aldrig om”
Detta är en man som varit psykotisk länge men var
relativt välfungerande i samhället och nöjd med sin tillvaro. Var det rätt att ta in honom på tvång? Hur kommer
den framtida arbetsalliansen att se ut?
Professor Murray talade om vikten av att lyssna till
brukarna och ta med deras behov och önskemål när
psykiatrin utformas. Han hade vid ett tillfälle frågat en
stor samling psykiatrer i London om de kunde tänka sig
att ta depotneuroleptika om de blev schizofrena. Efter
18
att frågan upprepats så räckte chefen för depotmottagningen upp handen med motivering att hon
”måste försvara min verksamhet”. Tag en minut och fundera över innebörden i detta. Är du beredd att ta
depotneuroleptika?
Schizofrenibehandling
På Pfizers satellitsymposium Meeting the needs
poängterade professor Casey från USA det långa perspektivet inom schizofrenibehandling. Patienten skall då
kunna fungera på ett för henne acceptabelt sätt. Det viktiga terapeutiska arbetet utförs under lång tid i en allians
med patienten.
Det initiala mötet brukar ske då patienten är i en akut
psykotisk kris och behandlingsinsatserna skall då inriktas
på att minska den psykotiska agitationen, skydda pat/
SERiP
samhället/personalen, minska själslig smärta samt
behandla positiva symptom.
Efter den akuta fasen gäller det att bygga den
behandlingsmässiga alliansen genom att stabilisera
patientens livssituation, individualisera läkemedelsbehandlingen, påbörja psykoedukativa insatser samt
behandla negativa, kognitiva och affektiva symptom.
Först därefter är det mer långvariga arbetet möjligt.
Det skall hela tiden finnas en prevention mot återfall.
Problematiskt i detta är den självuppfyllande rädsla för
återfall som patienten känner. Patienten kan även vara
rädd att bryta en behandling som fungerar. Med utgångspunkt från detta drar professor Casey slutsatsen
att det är värdefullt att kunna använda ett och samma
läkemedel i både akut och långtidsbehandling.
Fram tills nu verkar den enda möjliga kombinationen,
enligt honom, ha varit Haldol i så höga doser som varken
jag eller de svenska kollegor jag talade med känner igen.
Inte heller har någon jämförelse gjorts med Cisordinol
akutard/Cisordinol. Den möjligheten som öppnar sig
framöver enligt professor Casey är Zeldox som nu finns
tillgänglig i Sverige för akut intramuskulär injektion och
kapslar som uppföljning. De data som presenterades för
Zeldox skapar förväntningar om ett effektivt läkemedel
med gynnsam effekt på hela det schizofrena spektrat
och som dessutom har en fördelaktig biverkningsprofil
(få EPS, ingen prolaktinstegring, ingen viktuppgång mm).
19
Det är synd att det framförallt har prövats mot Haldol 15
mg/dygn och placebo. Ytterligare en undran från auditoriet var om Zeldox korta halveringstid (4 timmar efter
im inj) med avsaknad av trötthet verkligen gör det lämpligt att använda den i akutsituationer. Prof Casey lyckades
dock övertyga mig om att det egentligen är en fördel.
Professor Fleichhacker från Österrike talade om
vikten av långtidsbehandling vid schizofreni. 20–30% av
patienter återinsjuknar inom ett år om de använder läkemedel, medan 80% av placebo patienter återinsjuknar.
De nya antipsykosmedlen är bättre än de gamla när det
gäller återfall (detta baseras dock bl.a. på Haldol i högre
doser än vad vi i Sverige är vana vid). Zeldox har troligen
lägre risk för tardiv dyskinesi än med de äldre antipsykotiska läkemedlen.. Om Zyprexa eller Risperdal byts
till Zeldox så kommer troligen totalkolesterolet att
sänkas vilket kan vara av värde med tanke på det stresspåslag som många psykotiska patienter tidvis har.
I övrigt jämfördes inte Zeldox med några andra läkemedel än Haldol. Flera studier i Storbritannien visar värdet av kombinationen KBT och läkemedel på positiva
symptom (han tog aldrig upp kognitiva, negativa eller
affektiva symptom). Han tog också upp vikten av att samordna resurser. Det ser olika ut i världen men det är ofta
resursbrist inom något av områdena läkemedel, personal och kringresurser. Ett som är säkert är att samordningen av resurser inte är optimal. ■
SERiP
20
I tidigare utgivna nummer av SERIP har
vi behandlat följande teman:
SERIP NR 1/94
SERIP NR 1/98
Upptäckten av serotonin
Lars Oreland
Att upptäcka maskerad depression
CINP-kongressen i Washington
Depression hos den sörjande
Immunförsvar och depression
José L. Ayuso-Gutierrez, José Ayuso-Mateos
Alf Waering
Beverly Raphael
Curt Nyström
SERIP NR 1/95
Strategier vid terapifraktär depression
Magnus Almqvist
Aktuellt om dystymi
Suicid i adolescensen
De psykologiska försvarens signifikans
Central serotonin-funktion och
aggressivt-impulsivt beteende
Rolf Adolfsson
Bo Runeson
Curt Nyström
J.L. Ayuso-Gutierrez, J.L.Ayuso-Mateos
SERIP NR 2/95
Personlighetsstörningar och
samsjuklighet med affektiv sjukdom
Diagnostik och behandling av depression
vid åldrande och demens
Neurovetenskap i Japan
Strategier för global bekämpning
av tvångssyndrom
Aktuellt om depressioner
Om SSRI vid SSP’s årsmöte i Köpenhamn
Lisa Ekselius
Ingvar Karlsson
Hans Ågren
Serotoninets betydelse vid
schizofrenibehandling
Aktuell beroendeforskning. Sensitisering,
den ”omvända” toleransutvecklingen
Depression och demens:
En komplex relation
Ångestspektrumsjukdomar
– förändringar av deras prognos
Eva Lindström
Jörgen Engel
Yvonne Forsell
International Psychiatry Today
SERIP NR 2/98
Paniksyndrom – aktuella frågor
och fynd
”Event-related potentialsM som indikatorer
på störd serotoninfunktion i hjärnan.
Depression, social isolering och hjärtkärlsjukdomar
Nya forskningsrön om suicid
Glimtar från Americen Psychiatric
Association (APA) årligt måte,Toronto 1998
Christer Allgulander
U. Hergerl, G. Juckel,
J.Gallinat, HJ Möller
Kristina Orth-Gomér
Susanne Ringskog
Torgny Persson
SERIP NR 1/99
Per Mindus
Rolf Adolfsson
Rolf Adolfsson
SERIP NR 1/96
Serotonerg dysfunktion och
aggressivt/impulsivt beteende
Jörgen Engel
Antidepressiv behandling av äldre,
ett problemområde
Snabbare tillslag av antidepressiv effekt
Affektiva störningar och kardiell påverkan
Social fobi - gammalt problem, ny diagnos
Christer Wendestam
Björn Mårtensson
Kimmy Lindholm
Christer Allgulander
SERIP NR 2/96
Hjärnans åldrande och
depressioner hos äldre
Neurobiologiska störningar vid fibromyalgi
Tonårsdepressioner. En undersökning
av svenska 16-17 åriga gymnasister
Impulsivitet – impulskontrollstörningar
Per Allard
Lars-Gunnar Gunnarsson
Gunilla Olsson
International Psychiatry Today
(Eric Hollander)
SERIP NR 2/99
Social fobi och evolutionen av
social ångest
DAMP och ADHD - ett folkhälsoproblem
Är autism ett hypoglutamatergt tillstånd?
Psykosomatisk medicin
Rapport från den 15:e Världskongressen, Athen
Tom Fahlén
Peder Rasmussen
Maria L Carlsson
Lars-Gunnar Gunnarsson
Personligheten i termer av
temperament- och
karaktärsdimensioner
Rolf Adolfsson m.fl.
SERIP NR 1/00
Aktuellt från APA
Glimtar från CINP’s 20:e kongress
Från stress till depression
Torgny Persson
Jöns Lundmark
Timothy Dinan
Långvarig stress, smärta och utbrändhet –
relationen till depression är intim!
Ulla Maria Anderberg
Stress, sömn och depression
Aktuellt om OCD
Vilket antipsykosmedel - gammalt eller nytt?
Jerker Hetta
Sergej Andréewitch
Torbjörn Waerner
SERIP NR 1/97
Personlighetsbedömning
enligt cloningers psykobiologiska
modell
Rolf Adolfsson m.fl.
Aktuellt från ISPNE
Barn och ungdomspsykiatri i Århus
Kroniskt trötthetssyndrom
Aleksander Mathé
Susanne Bejerot
Anthony J Cleare, Simon C Wessely
SERIP NR 2/97
Kronisk stress och ohälsa
Kliniskt nyttigt och forskningsnytt
om tvångssyndrom
Depression och kardiell mortalitet
Depression med vrede (hostile depression)
Referat från Tromsø om vinterdepression
Lars-Gunnar Gunnarsson
Per Mindus
Torgny Persson
Göran Björling