Forskningsprogram
1
SPECIFIK MÅLSÄTTNING
Projektet kartlägger mekanismer bakom cancer-cachexi för att utveckla palliativa
vårdprogram med farmakologisk och hormonell intervention samt understödjande
näringsbehandling för att förbättra cancerpatientens fysiska funktion och
livskvalitet..
BAKGRUND OCH TIDIGARE STUDIER
Värdorganismens metabola homeostas
Energiomsättning
Energibalans är en förutsättning för överlevnad. Normalt är energiförbrukningen
förhållandevis konstant. Individuella skillnader i energiomsättning speglar därför
olikheter i kroppssammansättning mer än skillnader i cellulär metabolism. Endast
vid sjukdom varierar energiförbrukningen påtagligt och då oftast med förändringar i
storleksordningen 10-20%. Energiintaget varierar normalt mer än energiutgiften
under korta perioder. Under längre perioder måste emellertid kostintaget motsvara
energiutgiften, annars uppstår betydande förändringar i kroppssammansättningen.
Detta visar att aptitregleringen är avgörande för viktstabilitet. Vid alla sjukdomar,
inklusive tumörsjukdom, minskar kostintaget tidigt. Trots extensiv forskning är den
fysiologiska regleringen av perifera och centrala hungermekanismer endast delvis
kända. Flera teorier har framlagts om betydelsen av olika substrat och metaboliter för
anorexi vid tumörsjukdom 1. Flera observationer talar dock för att andra mekanismer
är mer betydelsefulla 2, 3. Egna studier har visat att tumörbärande djur har en förhöjd
”set point” för hunger, vilket bl.a. minskar förmågan att ”återäta” efter svältperioder.
Friska djur äter i motsvarande situation kontinuerligt tills dess att normal
kroppssammansättning restituerats. Djur som lider av stress och inflammation
kompenserar således inte för sin negativa energi- och kvävebalans på ett förväntat
sätt. Sannolikt är cytokiner, eicosanoider samt leucotriener mediatorer som hämmar
förmågan att återäta för att kompensera undernäring vid tumörsjukdom 2. Denna
oförmåga ökar patientens risk att drabbas av komplicerande interkurrent sjukdom,
såsom infektion, trombos etc.
Vår tidigare forskning har visat att avmagring hos cancerpatienter ungefär förklaras
till lika delar av bristande energi-intag och ökad energiförbrukning 4. Mekanismen
bakom denna imbalans är delvis okänd. Vi har bl.a. identifierat ökad cardiovasculär
stress som en förklaring 5. Tumörens energiförbrukning är vanligtvis inte av någon
kvantitativ betydelse. Negativ energibalans vid cancer förklaras således i huvudsak
av värdrelaterade faktorer, såsom anorexi, inflammation och olika hormonella
kaskader beroende på samspelet mellan tumörceller och omgivande celler. Anemi
vid malignitet är sålunda en av flera orsaker till viktsförlust vid cancersjukdom med
ökad energiförbrukning som följd, bl.a. p.g.a. av förhöjd adrenerg och sympatisk
aktivitet samt uppreglerad adrenerg känslighet i hjärtmuskeln 6. Denna effekt kan
delvis reduceras med ß-blockad 4. Cancercachexins hypermetabolism är påverkbar
med ß1 antagonister medan thyreotoxicosens hypermetabolism huvudsakligen
medieras via ß2-receptorer 7. Ändamålsenlig behandling för att bromsa
cachexiutveckling skulle därför vara att förebygga anemiutveckling i kombination
Forskningsprogram
2
med understödjande näringsbehandling, vilket vi utvärderat i randomiserade studier
som nu har accepterats för publikation 8, 9. Resultaten visar att tidig behandling med
rekombinant erythropoietin förhindrade utveckling av anemi hos cancer patienter 10.
Detta ledde till att den maximal prestationsförmågan hos dessa patienter var
bibehållen ända fram till terminal sjukdomsfas. De obehandlade kontrollpatienterna
uppvisade en kontinuerlig förlust av prestationsförmågan, vilket rimligen påverkar
livskvaliteten negativt. Förklaringen till en bibehållen arbetskapacitet vid
erytropoietinbehandling var bl.a. att den metabola verkningsgraden i kroppen
bibehölls, vilket utvärderades som hela kroppens syreförbrukning per producerat
watt under maximalt gångarbete (Bild 1).
Nyligen publicerades den genetiska sekvensen för ett mitochondriellt protein UCP 2
(uncoupling protein 2) som anses påverka energibalansen 11, tillsammans med
leptingenen. Leptingenens uttryck i tumör-bärande mus har inte visat några
signifikanta avvikelser enligt våra egna analyser. Detta utesluter inte att leptinets
centralnervösa funktion kan vara förändrad vid tumörutlöst anorexi. F.n. pågår
sammanställning av leptinkoncentrationerna i plasma hos ca 90 cancerpatienter med
anorexi, vilka följts under ca 1-2 års tid för att kartlägga eventuella förändringar i
förhållande till den cachectiska utvecklingen. UCP genens aktivitet före faller i likhet
med leptingenen vara relaterad till kostintaget. Mycket oväntat uttycks UCP 2 genen
kraftigt i inflammatoriska celler, vilket utgör en möjlig förklaring till ökad
energiförbrukning hos magrande cancerpatienter med systemisk inflammation
(unpublished). Vi har tidigare påvisat ett samband mellan graden av systemisk
inflammation och negativ energibalans hos magrande cancerpatienter. Fortsatta
studier avser att kartlägga UCP 2 och UCP 3 geners uttryck i olika vävnader som en
möjlig förklaring till ökad energiförbrukning hos cancerpatienter. Detta sker i
samarbete med andra forskargrupper. Multivariatanalys på olika patientcohorter i
vår patientdatabas visar att serumnivåer av, insulin (p<0.001), leptin (p<0.02) och
ghrelin (p<0.001) predikterar överlevnad hos oselekterade cancerpatienter under
palliativ vård 12.
Anorexi vid cancersjukdom
Undernäring vid cancer sjukdom är ett stort medicinskt problem. Ca 25% av
västvärldens befolkning avlider p.g.a. undernäring vid cancersjukdom, vilket
förorsakar stort lidande. Kostintaget och kostens sammansättning har kartlagts hos
ca 300 cancerpatienter. Resultaten visar att valet av kost är normalt till
sammansättning, men totala intaget är för lågt. Hos stora grupper cancerpatienter
räcker kostintaget endast att täcka kroppens basala energibehov för att upprätthålla
vitala organfunktioner. Ur energisynpunkt innebär därför normal fysisk och social
aktivitet (utöver viloförbrukning) ett ökat hot mot patientens välbefinnande och
överlevnad. Utvecklingen av asteniskt och depressivt syndrom vid cancersjukdom är
således ändamålsenligt för att spara energi och därmed maximera överlevnad Stora
möjligheter till palliation av anorektiska cancerpatienter borde därför föreligga om
man varaktigt kan förbättra energibalansen och därmed stimulera återsyntes av
muskeläggvita 13. En sådan möjlighet är understödjande näringsbehandling med bl.a.
intravenös nutrition i hemmet, vilket emellertid är dyrt och skapar olägenheter hos
Forskningsprogram
3
vissa patienter 14. Mer rationellt vore att farmakologiskt stimulera aptiten. Senare års
försök med aptitstimulerande behandling av cancerpatienter har emellertid inte
inneburit något väsentligt genombrott till framgång. Vi bearbetar därför dessa
frågeställningar i sidoordnade projekt för att bättre förstå fysiologiska och
biokemiska mekanismer bakom aptitlöshet vid cancersjukdom. Med hjälp av
normala råttor i metabolismburar har vår forskningsgrupp tidigare påvisat att IL-1
och TNF, IL-2, interferon- samt IL-6 nedreglerar kostintaget specifikt och ändrar
dryckesmönstret och rörelsemönstret på samma sätt som hos tumörbärande djur.
Effekterna var möjliga att delvis blockera med specifika antikroppar mot olika
cytokiner samt med cyclo-oxygenase inhibition (indomethacin). Resultaten stödjer att
cytokiner och eicosanoider utgör hämmande mediatorer vid olika tillstånd av anorexi
15. Det är emellertid oklart på vilka celler och receptorer dessa effekter verkar. För att
belysa dessa mekanismer pågår experimentella studier på djur med bl.
expressionsanalyser samt immunhistokemi på hjärna hos tumörbärande djur. För
övrigt visar våra resultat att serotonerga mekanismer i hjärnan inte tycks vara av så
stor betydelse för utveckling av anorexi som förmodats av andra enligt litteraturen 16.
Som ett ytterligare led i den fysiologiska analysen av cytokinernas roll för utveckling
av tumör-inducerad anorexi förbereder vi för intraventriculär (CNS) infusion av
recombinanta cytokiner och andra tumörderiverade substanser. Intraventikulär
infusion är ett sätt att distinkt passera blodhjärnbarriären. Denna typ av
interventionella studier är av naturliga skäl svåra att utföra på människa. Därför
avser mitt forskningsprojekt att tills vidare göra systemiska interventioner med
substanser som förväntas påverka aptitreglering. Fn pågår en randomiserad studie
varvid magrande och anorektiska cancerpatienter erhåller insulin dagligen i doser
om 6-12 enheter sc. under sin återstående livstid. Ca 100 patienter har randomiserats
till behandling i öppen vård. Studien syftar till att kartlägga om insulinet kan bromsa
utvecklingen av cancercachexi genom att minska lipolysen och stimulera aptiten.
Tumörmarkörer följs noggrant för att tidigt dokumentera om insulin påverkar
sjukdomsaktiviteten negativt. Fn finns inga sådana farhågor.
Undernäringens betydelse vid cancerprogression.
Våra tidigare studier har visat ett samband mellan undernäring och ökad
morbiditet/mortalitet vid behandling av tumörsjukdomar 17. Detta leder ofta till
otillräcklig tumörbehandling för undernärda patienter. Den allvarliga
komplikationsfrekvensen vid kirurgi är ca 3 ggr högre hos undernärda individer
jämfört med patienter med normalt näringsstatus. Dagligt kostintag samt kostens
sammansättning predikterar också överlevnad hos oselekterade cancerpatienter
enligt multivariatanalys 12. Det förefaller därför troligt att systematiskt genomförd
näringsbehandling kan reducera morbiditet vid tumörbehandling hos undernärda
cancerpatienter. Vid intravenös nutrition används industriellt utvecklade
nutritionsprodukter med gott näringsvärde. Det anses att produkternas närings
mässiga kvalité är tillräcklig för att skapa anabolism vid katabola tillstånd i kirurgisk
eftervård samt vid intensiv tumörbehandling. I tidigare studier har vi dock funnit
tecken på bristande nutritionell effekt framför allt i perifer vävnad vid såväl enteral
som parenteral nutrition 13, 14. Konsekvensen blir att dessa patienter inte förbättras
avseende proteinstatus i bl.a. skelettmuskulaturen trots näringsbehandling.
Forskningsprogram
4
Resultaten var överraskande eftersom man förutsatt att återsyntes av muskeläggvita
fungerar normalt vid artificiell nutrition. Klinisk erfarenhet visar också på svårigheter
att förbättra proteinstatus hos katabola patienter med hjälp av artificiell nutrition.
Detta faktum har ofta givit upphov till påståendet att nutrition via tarmen är
effektivare än nutrition givet parenteralt. Egna och andras studier har dock visat att
den näringsmässiga effekten är likvärdig när samma näringsämnen givs i armen eller
tarmen. 18. Detta har föranlett oss studera kroppens proteinsyntes i perifera
kärlbäddar hos såväl friska försökspersoner som sjuka patienter. Resultaten är
entydiga. Konventionell artificiell näringsbehandling minskar hastigheten varmed
ytterligare kroppsmassa förloras men stimulerar ej till återsyntes av förlorad
muskeläggvita. För att uppnå stimulering av syntesen krävs att man nutrierar
patienten så intensivt att biverkningar uppstår. Således restituerar konventionellt
genomförd näringsbehandling inte proteinbalansen i perifer vävnad, vilket är viktigt
för att förhindra utveckling av allvarlig fysisk funktionsinskränkning hos anorektiska
cancerpatienter 19. För att förbättra den terapeutiska effekten av artificiell nutrition
vid cancer krävs mer detaljerad kunskap om mekanismerna bakom regleringen för
stimulering av proteinsyntes vid födointag.
Proteinbalans i perifer vävnad, särskilt skelettmuskulatur vid näringsbehandling.
Kroniskt undernärda patienter som erhöll intragastrisk infusion av ett högvärdigt
näringspreparat enligt traditionella behandlingsprinciper visade bristande balans av
aminosyror över perifer vävnad (nedre extremitet) under pågående
näringsbehandling 20. Emellertid visade metabolismen av fett och kolhydrat ett
förväntat adekvat mönster i perifer vävnad. Dessa resultat illustrerar otillräcklig
aktivering av proteinsyntesen i perifer vävnad. Konsekvensen blir att dessa patienter
aldrig förbättras avseende proteinstatus i skelettmuskulaturen. Förklaringen är inte
känd, men teoretiskt finns flera tänkbara mekanismer såsom bristande hormonell
aktivering, bristande kvalitet hos näringslösningar samt ofysiologiskt
administrationssätt av artificiell nutrition till svårt sjuka patienter. Våra egna studier
har visat att bristande synteseffekt i perifer vävnad delvis har en aminosyrakinetisk
förklaring 21. Det krävs höga doshastigheter av aminosyratillförsel för att erhålla
upptag eller balans av aminosyror över perifera kärlbäddar hos såväl friska frivilliga
försökspersoner som hos sjuka patienter. En tillräcklig infusionshastighet för att
säkerställa ett distinkt upptag av aminosyror i perifer vävnad motsvarar cirka 0.3 g
kväve/kg/dag av kristallina aminosyror. Normalt ges endast doshastigheter
motsvarande 0.10-0.15 g N/kg/dygn. Detta terapiproblem kan dock inte lösas
kliniskt genom att endast öka tillförseln av aminosyror p g a biverkningar såsom
illamående, kräkningar samt centralnervösa och respirationsutlösta störningar.
Därför måste man utnyttja andra möjligheter till anabol stimulering vid artificiell
nutrition. Vi har därför studerat effekten av insulin och rekombinant IGF-I som
anabola komplement till nutrition. Resultaten visar oväntat att insulinets effekt för
reglering av proteinbalansen i skelettmuskulatur, inte överensstämmer med
traditionellt synsätt och information i medicinsk litteratur 22. D.v.s. den akuta effekten
av insulin har inte demonstrerats stimulera proteinsyntesen i skelettmuskulaturen i
något av våra genomförda försök på människa, och endast i mycket begränsad
omfattning hos experimentdjur. IGF-I tycks ha en tydligare effekt än insulin, men
Forskningsprogram
5
stimulerade ej kvävebalansen hos patienter i omedelbar postoperativ fas
Problemställningen är därför komplex.
23.
Fortsatt forskning inriktas nu mot att identifiera vilken(a) faktorer som stimulerar
proteinsyntesen i muskelvävnad vid normalt födointag. Dessa mekanistiska studier
utföres i andras projekt, varvid mitt forskningsprogram syftar till att överföra denna
kunskap och motsvarande frågeställningar i klinisk tillämpning. För ändamålet
studeras som ovan nämnts insulinets roll att framförallt minska lipolysen och att
stimulera aptiten, men insulinets eventuella långsiktiga effekter på muskelmassan är
också av stor klinisk betydelse. Resultatmåtten utvärderas med mätning av
kroppsammansättning med DEXA-teknik (Dual Energy X-ray Absorptiometry),
varvid erhålles direkta mått på mängden fett, mineral samt fett-fri vävnad, vilket
kvantitativt består av viscerala proteiner och muskelprotein. För att studera den
funktionella kapaciteten (metabolt och kontraktilt) undersökes cancerpatienterna
med gångarbetsprov före och vid upprepade tillfällen under återstående
behandlingstid. Den maximala arbetskapaciteten uttryckt i watt bestämmes samtidigt
som patienternas gasutbyte mätes under arbete. Ur syrgasupptaget och
koldioxidproduktionen kan energiförbrukningen beräknas i Kcal. Dessa varibler kan
sedan användas till att beräkna den metabola verkningsgraden (Kcal per producerad
watt) vid olika sjukdomsgrad samt vid behandling. Fn tyder resultaten på att den
metabola verkningsgraden är relativt oförändrad vid progredierande kronisk
sjukdom. En minskande funktion och arbetskapacitet tyder således på att till
bristande ”physical functioning” till stor del beror på förändringar i kroppsmassan,
t.ex förlust av muskelmassa. Till ett sådant perspektiv förefaller det viktigt att
cancerpatienter bibehåller sitt näringsintag så väl som möjligt. Nyligen har vi
publicerat resultat som visar att näringsbehandling till palliativt behandlade
cancerpatienter förlänger livet i kombination med systemisk anti-inflammatorisk
behandling8. Multivariata analyser på grupper av oselekterade cancerpatienter visar
också att näringsintaget, är en signifikant prediktor av överlevnad som förväntat
(p<0.001).
Den maximala arbetskapaciteten vid gångarbetsprov har använts under senare år
som kvantitativt mått på integrerad fysiologisk funktion, metabolt, cardiovasculärt
och mentalt. Resultaten vid sådana undersökningar har korrelerats till patienternas
egen uppfattning om funktion, bestämd med standardiserade instrument för mätning
av livskvalitet (SF-36, EORTC-QL-C-30). Intressant nog föreligger vissa skillnader
mellan objektivt kvantifierad funktion och patients subjektivt upplevda förmåga att
prestera, t.ex ett fysiskt arbete. Många patienter uppfattas sin fysiska funktion som
ganska intakt trots att den maximal arbetskapaciteten minskat med ca 30%. Dessa
resultat visar på vikten att utvärdera medicinska effektmått med både objektiva och
subjektiva metoder.
Den maximala arbetskapaciteten är ett tillfredsställande mått på integrativ funktion
och speglar organismens totala kapacitet och marginaler, men representerar kanske
inte ett relevant mått på ”spontan” fysisk aktivitet, vilket sannolikt mer bestämms av
psykiska och cognitiva funktioner. För att studera detta har vi introducerat en ny
Forskningsprogram
6
mätmetod (Actigraph) som registrerar patientens spontana fysiska aktivitet under
flera dagar i hemmet. Metoden bygger på ett lite mätinstrument som bärs som en
normal armbandsklocka för registrering av alla kroppsrörelser i samtliga plan.
Instrumentet mäter även aktivitet under sömn. Med denna teknik kan vi mäta
patients spontana aktivitet före och under medicinsk behandling. F.n. har ca 50
patienter undersökts och resultaten är under sammanställning. Frågeställningar som
skall bearbetas med denna teknik är i vilken utsträckning varierande grader av
”livskvalitet” återspeglas i skillnader i spontan fysisk aktivitet och hur den diurnala
variationen av spontant aktivitet ser ut vid palliativa interventioner hos oselekterade
grupper av patienter med företrädesvis gastro-intestinal solid cancer. En viktig
medicinsk intervention i detta sammanhang blir möjligheten att stimulera aptiten hos
anorektiska cancerpatienter med hormonet ghrelin. Fn bearbetar läkemedelsverket
vår ansökan om att få randomisera cancerpatienter till ghrelinbehandling med
syntetiskt framställt hormon, som enligt andras preliminära rapporter kan öka
aptiten hos magrande cancerpatienter. Således finns det goda möjligheter att man
inom överskådlig framtid kan ha ett fungerande läkemedel mot aptitlöshet hos stora
grupper av anorektiska patienter. Våra insater blir att genomföra en randomiserad
studie på cancerpatier samt att utvärdera de medicinska vinsterna med detta;
analyserat med kroppsammansättning, livskvalitetsanalyser, arbetsprov samt
mätning av spontan fysisk aktivitet. För att kostnadsrelatera dessa resultatmått
arbetar vi nu även med okonventionella matematiska modeller som avser att
sammanväga medicinska resultatmått samtidigt i flera dimensioner: överlevnad,
funktion, livskvalitet och kostnad.
RESULTAT
Denna forskning har genererat 25 avhandlingar sedan 1975.r
BETYDELSE
Kunskap inom ramen för projektet kan förbättrar överlevnad och livskvalitén hos patienter
med progressiv cancersjukdom.
REFERENSER
1.
Morrison SD. Control of food intake in cancer cachexia: a challenge and a tool.
Physiol Behav 1976;17:705-14.
2.
Moldawer LL, Andersson C, Gelin J, Lundholm KG. Regulation of food intake
and hepatic protein synthesis by recombinant-derived cytokines. Am J Physiol
1988;254:G450-6.
3.
Moldawer LL, Georgieff M, Lundholm K. Interleukin 1, tumour necrosis
factor-alpha (cachectin) and the pathogenesis of cancer cachexia. Clin Physiol
1987;7:263-74.
4.
Hyltander A, Korner U, Lundholm KG. Evaluation of mechanisms behind
elevated energy expenditure in cancer patients with solid tumours. Eur J Clin
Invest 1993;23:46-52.
5.
Drott C, Persson H, Lundholm K. Cardiovascular and metabolic response to
adrenaline infusion in weight- losing patients with and without cancer. Clin
Physiol 1989;9:427-39.
Forskningsprogram
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
7
Drott C, Waldenstrom A, Lundholm K. Cardiac sensitivity and responsiveness
to beta-adrenergic stimulation in experimental cancer and undernutrition. J
Mol Cell Cardiol 1987;19:675-83.
Jansson S, Lie-Karlsen K, Stenqvist O, Korner U, Lundholm K, Tisell LE.
Oxygen consumption in patients with hyperthyroidism before and after
treatment with beta-blockade versus thyrostatic treatment: a prospective
randomized study. Ann Surg 2001;233:60-4.
Lundholm K, Daneryd P, Bosaeus I, Körner U, Lindholm E. Palliative
nutritional intervention in addition to cyclooxygenase and erythropoietin
treatment for patients with malignant disease: Effects on survival, metabolism
and funtion. A randomized prospetive study. Cancer 2004;100:1967-1977.
Lundholm K, Daneryd P, Korner U, Hyltander A, Bosaeus I. Evidence that
long-term COX-treatment improves energy homeostasis and body
composition in cancer patients with progressive cachexia. Int J Oncol
2004;24:505-12.
Daneryd P, Svanberg E, Korner U, Lindholm E, Sandstrom R, Brevinge H,
Pettersson C, Bosaeus I, Lundholm K. Protection of metabolic and exercise
capacity in unselected weight- losing cancer patients following treatment with
recombinant erythropoietin: a randomized prospective study. Cancer Res
1998;58:5374-9.
Fleury C, Neverova M, Collins S, Raimbault S, Champigny O, Levi-Meyrueis
C, Bouillaud F, Seldin MF, Surwit RS, Ricquier D, Warden CH. Uncoupling
protein-2: a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet
1997;15:269-72.
Fouladiun M, Körner U, Bosaeus I, Daneryd P, Hyltander A, lundholm K.
Body composition and time course changes in regional distribution of fat and
lean tissues in unselected cancer patients on palliative care. Relationships to
food intake, metabolism, exercise capacity and hormones. Submitted, J Clin
Oncol 2004.
Hyltander A, Warnold I, Eden E, Lundholm K. Effect on whole-body protein
synthesis after institution of intravenous nutrition in cancer and non-cancer
patients who lose weight. Eur J Cancer 1991;27:16-21.
Hyltander A, Drott C, Unsgaard B, Tolli J, Korner U, Arfvidsson B, Lundholm
K. The effect on body composition and exercise performance of home
parenteral nutrition when given as adjunct to chemotherapy of testicular
carcinoma. Eur J Clin Invest 1991;21:413-20.
Gelin J, Andersson C, Lundholm K. Effects of indomethacin, cytokines, and
cyclosporin A on tumor growth and the subsequent development of cancer
cachexia. Cancer Res 1991;51:880-5.
Wang W, Danielsson A, Svanberg E, Lundholm K. Lack of effects by tricyclic
antidepressant and serotonin inhibitors on anorexia in MCG 101 tumorbearing mice with eicosanoid-related cachexia. Nutrition 2003;19:47-53.
Warnold I, Lundholm K. Clinical significance of preoperative nutritional
status in 215 noncancer patients. Ann Surg 1984;199:299-305.
Forskningsprogram
18.
19.
20.
21.
22.
23.
8
Bennegard K, Lindmark L, Wickstrom I, Schersten T, Lundholm K. A
comparative study of the efficiency of intragastric and parenteral nutrition in
man. Am J Clin Nutr 1984;40:752-7.
Moller-Loswick AC, Zachrisson H, Bennegard K, Sandstrom R, Lundholm K.
Insufficient effect of total parenteral nutrition to improve protein balance in
peripheral tissues of surgical patients. J Parenter Enteral Nutr 1991;15:669-75.
Bennegard K, Eden E, Ekman L, Schersten T, Lundholm K. Metabolic response
of whole body and peripheral tissues to enteral nutrition in weight-losing
cancer and noncancer patients. Gastroenterology 1983;85:92-9.
Lundholm K, Bennegard K, Zachrisson H, Lundgren F, Eden E, MollerLoswick AC. Transport kinetics of amino acids across the resting human leg. J
Clin Invest 1987;80:763-71.
Arfvidsson B, Zachrisson H, Moller-Loswick AC, Hyltander A, Sandstrom R,
Lundholm K. Effect of systemic hyperinsulinemia on amino acid flux across
human legs in postabsorptive state. Am J Physiol 1991;260:E46-52.
Sandstrom R, Svanberg E, Hyltander A, Haglind E, Ohlsson C, Zachrisson H,
Berglund B, Lindholm E, Brevinge H, Lundholm K. The effect of recombinant
human IGF-I on protein metabolism in post- operative patients without
nutrition compared to effects in experimental animals. Eur J Clin Invest
1995;25:784-92.
