GLP-1 receptoragonister
i kombination med basinsulin
– vägen framåt?
Sammanfattning vetenskaplig sammankomst
Februari 2013
1
2
GLP-1 receptoragonister
i kombination med basinsulin
– vägen framåt?
Sammanfattning vetenskaplig sammankomst
Februari 2013
För åttonde året i rad arrangerade Sanofi Diabetes en
vetenskaplig sammankomst kring diabetes. Årets sammankomst
fokuserade på basinsulin i kombination med GLP-1 ur olika aspekter,
såsom klinisk användning, framtida nytta och jämförande studier.
Eftersom mötet även detta år var interaktivt kunde deltagarna bidra
med sina yrkesmässiga åsikter och erfarenheter.
Tema för 2014 års vetenskapliga sammankomst kommer att presenteras
på www.lantus.se. (en hemsida som vänder sig till vårdpersonal)
Sanofi Diabetes vision är att bli ledande på området diabetes
under de närmaste åren och på företaget arbetar därför en hel
avdelning enbart med diabetesområdet.
De åsikter som uttrycks i referatet är föreläsarnas egna
och delas inte nödvändigtvis av Sanofi
3
Inledning
Professor Jan Bolinder, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Jan Bolinder inledde dagen med att berätta temat för årets symposium skulle
komma att behandla en mycket intressant och brännande fråga och att det
var glädjande att kunna bjuda in de främsta experterna inom fältet för att
presentera och diskutera olika aspekter kring GLP-1 receptoragonister.
–Vid behandling av en patient med
typ 2-diabetes och otillfredsställande
glukoskontroll trots pågående behandling med basalinsulin + metformin ±
sulfonylurea/glitazon valde hälften av
auditoriet (50 procent) att behandla
med tillägg av GLP-1 receptoragonist.
40 procent valde att övergå till basal/
bolus insulinregim.
För att ge en inledande bild av auditoriets
utgångspunkt gick Jan Bolinder sedan
över till ett antal flervalsfrågor som auditoriet svarade på med mentometrar.
Svaren visade att:
– Omkring 40 procent av besökarna var
sjuksköterskor/skötare och ca 26 procent
var sjukhusläkare.
–När auditoriet väljer att ordinera en
– 44 procent angav att det huvudsakliga
skälet till att välja basalinsulin + GLP-1
receptoragonist istället för multipel insulinbehandling var mindre risk för
viktökning. På andra plats (24 procent)
kom mindre risk för hypoglykemi.
GLP-1 receptoragonist, är det i 60 pro-
cent av fallen som tillägg till metformin.
– Endast 9 procent av auditoriet trodde
att det inte fanns kliniskt betydelsefulla
skillnader mellan olika GLP-1 receptoragonister.
Professor Jan Bolinder
4
Är alla GLP-1 receptoragonister likadana?
Professor Jens Juul-Holst, University of Copenhagen, Denmark
Jens Juul-Holst inledde med att det finns många GLP-1 receptoragonister under utveckling och konstaterade att för att kunna se hur de skiljer sig åt kan
man inte jämföra data från olika studier, man måste titta på jämförande data
från samma studie.
med små toppar genom att en platå
byggs upp via daglig dos.
Lixisenatid (en gång per dag) är kortverkande och ger en ny effekttopp per
dygn.
Därefter presenterade han data för de
fem GLP-1 receptoragonister som det
finns publicerade, jämförande studier
på: Exenatid BID, liraglutid, exenatid
QW, lixisenatid och albiglutid.
– Hur jämför vi dem? Det finns flera
aspekter, men jag kommer framförallt
att titta på farmakokinetik, struktur
och storlek.
Storlek
Jens Juul-Holst resonerade kring vilka
konsekvenser som molekylstorleken
kan få för signaleringen i centrala nervsystemet. Albiglutid är klart större än de
övriga fyra GLP-1 receptoragonisterna
och han föreslog att detta kan försvåra
för molekylen att passera blod-hjärnbarriären och påverka dess interaktionsmöjligheter med nervändar.
Han övergick sedan till att jämföra
effektivitet och bieffekter mellan långverkande och kortverkande GLP-1
receptor­agonister. De data som redovisades visade att dessa egenskaper ofta
följs åt. De GLP-1 receptoragonister
som sänker HbA1c, fasteblodsocker
och kroppsvikt mest är också de som
överlag ger högre risk för illamående
och kräkningar.
Jens Juul-Holst avslutade med att
besvara den fråga han ställt i rubriken
på sin presentation: Alla GLP-1 receptor­
agonister är inte likadana.
Farmakokinetik
Det som framförallt skiljer substanserna
åt farmakokinetiskt är att vissa av dem
är långverkande och andra är kort­
verkande.
Exenatid BID (två gånger per dag)
och exenatid QW (en gång i veckan)
skiljer sig åt farmakokinetiskt trots att
de är samma molekyl. Skillnaden är att
exenatid QW levereras i ett komplex där
molekylerna frigörs över tid. Exenatid
QW blir därmed en långverkande GLP1 receptoragonist som tas mer sällan
och stannar kvar i kroppen betydligt
längre än exenatid BID.
Albiglutid (en gång i veckan) har liksom exenatid QW mycket lång exponeringstid, även om blodsockernivåerna
inte följer riktigt samma kurva.
Liraglutid (en gång per dag) ger en
tämligen jämn farmakokinetisk kurva
5
Så når vi målvärden
Professor Denis Raccah, Department of Diabetology,
University Hospital Sainte Marguerite, Marseille, France
Denis Raccah resonerade kring att optimal glykemisk kontroll är svår både att
uppnå och bibehålla. Vidare är typ 2-diabetes en svår sjukdom att behandla,
bland annat eftersom den utvecklas genom den gradvisa degraderingen av
b-cellsfunktion. Andra svårigheter är att varje enskild patients behandling
påverkas av så många olika faktorer.
De viktigaste slutsatserna som Denis
Raccah sammanfattade från studierna var:
– Ett problem som jag tycker är särskilt
viktigt är att postprandiell hyperglykemi
och stora glykemiska svängningar är svåra
att råda bot på med nuvarande behandlingsalternativ.
Med den ingången diskuterade han
sedan förhållandet mellan postprandiell
och basal hyperglykemi, samt deras betydelse för HbA1c.
För att belysa ämnet redovisade han
data från en studie som visade att postprandiell hyperglykemi blir viktigare vid
lägre HbA1c, medan den basala hyperglykemin har störst betydelse vid högt
HbA1c.
En annan studie visar att hos patienter
som redan behandlas basinsulin dominerar postprandiell hyperglykemi.
Denis Raccah presenterade sedan data
från GetGoal-studierna som har gjorts på
GLP-1 receptoragonisten lixisenatid med
avseende på bland annat HbA1c, kroppsvikt och bieffekter.
– Lixisenatid, en gång om dagen, ger en
signifikant sänkning av HbA1c i kombination med metformin, sulfonylurea eller
pioglitazon, med en tydlig effekt på postprandiellt glukos.
–Lixisenatid en gång om dagen ger,
jämfört med exenatid två gånger om
dagen, en likvärdig sänkning av HbA1c.
Behandling med lixisenatid ger mindre
illamående och färre hypoglykemiska
händelser jämfört med exenatid.
–Avslutningsvis återknöt Denis Raccah
till postprandiell hyperglykemi som han
talade om i början av presentationen och
konstaterade att olika GLP-1 receptor­
agonister har olika egenskaper och att de
kortverkande huvudsakligen påverkar
det postprandiella glukosvärdet genom
att fördröja ventrikeltömningen.
Professor Denis Raccah
6
GLP-1 receptoragonister
kombinerat med insulin
Professor Julio Rosenstock, Dallas Diabetes and Endocrine Center, Texas, USA
– I min presentation kommer jag att gå igenom nya data för hur man kombinerar GLP-1 receptoragonister med basinsulin för typ 2-diabetes patienter,
och se vilka möjligheter som finns. Det finns nämligen ingen ”one size fits all”
strategi, utan många olika valmöjligheter.
insulin tillsammans med placebo, om än
i olika utsträckning beroende på kombination.
Avslutningsvis framhöll Julio Rosenstock att det inte spelar någon roll om
patienten har börjat med basinsulin eller
GLP-1 receptoragonist först. Patienten
kan ta vilken som helst av dem och sedan
följa upp genom att kombinera med den
andra.
Julio Rosenstock fortsatte med att ge
den historiska bakgrunden till GLP-1
receptor­agonisterna. Tidigare handlade
diskussionen främst om huruvida GLP1 receptoragonister kunde ersätta bas­
insulin, då talade man inte om att kombi­
nera som vi gör nu. Steget att kombinera
GLP-1 receptoragonister med insulin
tyckte han var logiskt att ta eftersom de
kompletterar varandra. Basinsulinet
kontrollerar fasteglukos medan GLP-1
receptoragonister i olika grad kan kontrollera postprandiellt glukos.
– Men frågan är om alla GLP-1 receptoragonister interagerar likadant med
basinsulinanaloger och vilka som passar
bäst ihop.
Han gick sedan igenom flera studier där
olika GLP-1 receptoragonister kombinerats med basinsulin. Olika kombinationer gav olika utfall, men den generella
trenden var att basinsulin tillsammans
med en GLP-1 receptoragonist sänker
både HbA1c och kroppsvikt mer än bas­
7
Visioner för diabetes
MD, PhD, Vice President, Riccardo Perfetti, Global Medical Affairs,
Diabetes Division Sanofi
Riccardo Perfetti började med att berätta varför diabetes är ett fokusområde
för Sanofi och nämnde både sjukdomsbördan och behandlingsalternativens
komplexitet. Därefter gav han en översikt av hur Sanofis engagemang ser ut
och hur det skiljer sig från andra aktörer. Sanofi tror att integrerade lösningar
är framtiden för en god diabetesvård och arbetar kontinuerligt med detta i
åtanke.
tyg för att mäta titreringen och det finns
data som visar att patientens egen titrering är minst lika effektiv som att kontakta sjukhuset med jämna mellanrum
och få en titreringsrekommendation där­
ifrån. Sanofi deltar också i flera utbildningsinitiativ för patienter och donerar
pengar till forskning.
Ett naturligt steg i Sanofis arbete med
att integrera olika verktyg för diabetes
är att utforska kombinationen av insulin
och GLP-1 receptoragonister. Man har
också tittat på kardiovaskulära sjuk­
domar som är ett problem för diabetiker.
Under 2012 avslutade Sanofi sin studie
ORIGIN, som är den längsta och största
av sitt slag. I studien tittade man bland
annat på vilka effekter insulin kan ha på
risken för att utveckla kardiovaskulära
sjukdomar.
– Diabetes är som ni vet inte bara ett
biokemiskt tillstånd, det är mer komplicerat än så. Genom att bara producera
nya molekyler kommer vi inte göra det
bästa jobb vi kan.
Riccardo Perfetti framhöll att det som
krävs är koordinerade insatser på flera
olika områden. Det handlar om att förenkla och förbättra behandlingen genom
utbildning, individualiserad behandling,
förbättrad titrering, bättre kontroll av
skiftningar i blodsockervärden, med mera.
Exempel på hur Sanofi har översatt
engagemanget till handling är att före­
taget har gått från sprutor till förfyllda
insulinpennor som ger mer exakt dosering vilket ger bättre kontroll över
blodsocker­nivåerna.
Ett annat exempel är övergången till
självtitrering. Patienten får ett eget verk-
8
Nya aspekter kring GLP-1
Professor Bo Ahrén, Lunds Universitet, Skånes Universitetssjukhus
– Jag ska berätta om nya aspekter kring GLP-1 och inkretinbehandling,
men det är inte lätt att sammanfatta eftersom det händer så otroligt mycket
inom fältet.
när vi äter fett eller proteiner, vilket tyder
på att dessa hormoner har betydelser
också i andra situationer än just efter intaget av kolhydrater.
Bo Ahrén gick igenom grunden för inkretineffekten och hur vi kommit dit där
vi är idag: Effekten på hjärnan, de Langerhanska öarna samt ventrikeltömning
ledde till att man observerade en glukossänkande effekt av GLP-1 i typ 2- diabetes. Den första vetenskapliga artikeln
om iakttagelsen publicerades 1992. Ett
problem var att GLP-1 inaktiveras
snabbt av DPP-4, vilket man löste genom att ta fram modifierade DPP-4 resistenta GLP-1 receptoragonister.
– Att sedan kombinera GLP-1 receptoragonister med insulin är ju egentligen
också en nyhet som har kommit de senaste åren.
GLP-1 receptorer finns i många andra
organ och Bo Ahrén spekulerade kring
vilka effekter det kan leda till. Kanske
har det direkteffekter på levern, kanske
påverkar det hjärnan på andra sätt än aptitregelring, möjligen är GLP-1 neuroprotektivt och skyddar nervceller från
stresstimulering. Det kan också finnas
kardiovaskulära effekter och effekt på
muskler och njurar med mera.
Direkta levereffekter
I december 2012 publicerades en artikel
som visar att om man har fastenivåer av
insulin och glukagon så har GLP-1 en
bromsande effekt på leverns glukosfrisättning, vilket starkt antyder att det
finns en direkteffekt på levern.
Tachyfylaxi
Det är vanligt att om man stimulerar en
receptor under lång tid så nedregleras
receptorn. Vid långtidsbehandling med
GLP-1 receptoragonist kvarstår insulin­
effekten och glukagoneffekten - det sker
ingen nedreglering. Men nu har man
kunnat visa att det är en tydlig tachyfylaxi
på ventrikeltömningen under långvarig
behandling med GLP-1 receptoragonist.
Lokal GLP-1 produktion i pankreasöarna
Man har tidigare trott att GLP-1 endast
bildas i tarmen och perifert i hjärnan, men
nu publicerades för bara någon månad
sedan en artikel som visar att lokalt GLP1 bildas i alfacellerna i pankreasöarna.
Bo Ahrén valde ut fyra fysiologiska nyheter kring funktionen av GLP-1 som han
tyckte var de mest intressanta från de senaste två åren:
Bo Ahrén gick sedan igenom kliniska
nyheter. Bland annat riktlinjer, kardiovaskulära effekter, samt möjliga effekter
på NAFLD (ackumulering av fett i levern
som inte förorsakas av ökat alkohol­
intag), och neurologiska sjukdomar såsom
Alzheimers sjukdom och Parkinsons
sjukdom.
Inkretin effekt även efter fettintag
Inkretineffekten är i korthet att en substans från tarmen stimulerar pankreas
som i sin tur sänker blodsockret. Effekten är välkänd, men har alltid diskuterats
endast utifrån glukos. En ny studie har
visat att det finns en inkretineffekt även
Professor Bo Ahrén
9
När och hur ska vi använda
GLP-1 analoger?
Dr Michael Alvarsson, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
Michael Alvarsson gav en överblick av GLP-1 receptoragonisternas plats i
behandlingen utifrån olika riktlinjer, däribland Läkemedelsverket och brittiska
NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence).
basinsulin som ger kontroll av fasteblodsocker samt en kortverkande GLP1 receptoragonist som ger postprandiell
glukoskontroll.
För att sammanfatta hur eller när
GLP-1 receptoragonister ska användas
så anser Michael Alvarsson att de är ett
tredjehandsval efter metformin och/eller
sulfonylurea. De kan vara ett alternativ
till basinsulin om BMI är över 35 eller
om insulin är ”kontraindicerat”. De
kan också vara ett alternativ att använda
som tillägg till basinsulin.
Michael Alvarsson trodde också att
som tillägg till metformin och/eller
sulfonylurea är det sannolikt bäst med
en långverkande GLP-1 receptoragonist,
medan det i kombination med basinsulin
sannolikt är lämpligast med en kort­
verkande. Står patienten på flerdosinsulin­
behandling så har Michael Alvarsson
oftast tagit bort måltidsinsulinet eller
halverat den totala insulindosen när
GLP-1 receptoragonisten sattes in. Han
betonade att det viktigaste är att utvärdera vad man gör för att se vad som
fungerar och vad som inte fungerar.
Han gick sedan vidare till att diskutera
praktiska avvägningar mellan GLP-1
receptoragonister och alternativa läkemedel.
– När ska man välja en GLP-1 receptor­
agonist istället för sulfonylurea, insulin
eller DPP-4 hämmare?
Han gick igenom för- och nackdelar
med de olika behandlingarna. Insulin är
den mest effektiva terapin om patienten
är motiverad och följsam till behandling.
DPP-4 hämmare är ett billigare alternativ
till GLP-1 receptoragonister, men ger
mindre effekt på HbA1c och vikt. GLP-1
receptoragonister ansåg han är effektiva
men relativt oprövade och det är svårt
att förutsäga hur patienten kommer
svara på behandlingen.
Michael Alvarsson resonerade kring
skillnaderna mellan DPP-4 hämmare
och kortverkande samt långverkande
GLP-1 receptoragonister, gällande blodsockernivåer och kroppsvikt.
– Det verkar som att de olika GLP-1
receptoragonisterna är något vassare än
DPP-4 hämmarna i alla dessa avseenden.
Han höll med tidigare föreläsare om
att den mest logiska kombinationen är
10
Summering
Professor Jan Bolinder, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Jan Bolinder sammanfattade
sympo­siet med tre huvudbudskap:
• GLP-1 receptoragonister är inte en
homogen grupp utan fungerar på olika
sätt. De kortverkande har sin huvudsakliga effekt på det postprandiella
blod­
sockret genom långsammare ventrikeltömning, medan de långverkande
fram­förallt sänker fasteblodsockret via
stimulering av insulinsekretionen och
hämning av glukagoninsöndringen.
• Kombinationsbehandling och basal­
insulin med kortverkande GLP-1 receptoragonist är ett teoretiskt och tilltalande
alternativ till multipel insulinbehandling för den grupp patienter som vi inte
lyckas med idag.
• Det är möjligt att det runt hörnet
finns andra potentiellt positiva effekter
av GLP-1 receptoragonister och tänkbart
att det ganska snart också finns nya
indikationer för behandling med GLP-1
receptoragonister.
11
SE.GLA.13.01.11
sanofi-aventis AB, Box 141 42, 167 14 Bromma, Tel 08-634 50 00. www.sanofi.se
12
