Stratum corneum

Hud & hudsjukdomar
Fredrik Hieronymus
Disposition
• Hudens anatomi
• Perkutan läkemedelstillförsel
– Transdermal transport
• Hudsjukdomar och deras behandling
Hudens funktion
• Barriär
– Mekanisk och immunologisk
• Temperaturreglering
• Vitamin D-produktion
Hudens anatomi I
• Tre lager
– Epidermis
– Dermis
– Subcutis
Hudens anatomi II
Epidermis
• Stratifierade keratinocyter.
– Barriärfunktion
– Keratin (hydrofilt)
– Kristallint fett (hydrofobt)
• Stratum corneum
– Döda, utplattade keratinocyter.
•
•
•
•
Hög intracellulär fetthalt
Omgiven av extracellulärt fett
Tight junctions
Främsta hindret för
drogpassage.
• Melanocyter
• Langerhansceller
Hudens anatomi III
• Dermis
– Primärt
fibroblaster
• Kollagen
– Svett- och
talgkörtlar
– Känselkroppar
– Hårfolliklar
Perkutan läkemedelstillförsel
• Vad avgör läkemedelsupptag genom huden?
– LM-koncentration
– Hudens tjocklek
• Ffa stratum corneums tjocklek
– Substansen (diffusionskoefficient)
– Substansen + bärarmediet (partitionskoefficient)
– Inflammation (ökar permeabiliteten)
– Hydrering (permeabilitet)
Diffusionskoefficienten
• Stratum corneum
– Fett och tätt
• Hög intracellulär fetthalt
• Omgiven av extracellulärt fett
• Tight junctions
– Hydrofoba ämnen
• Ok passage
– Hydrofila ämnen
• Passage i princip enbart genom porer, ineffektivt.
Hydrering av stratum corneum
• Hydrering av stratum corneum
– Hydrering ökar löslighet och diffusion
– Hydreringsgraden varierar mellan 10-60%
– Hydreras fysiologiskt från underliggande vävnad,
men avdunstar fort (perspiratio insensibilis)
• Ockluderande förband ökar hydrering
– Mindre vätska avdunstar till omgivningen
Partitionskoefficient
Hur starkt binder läkemedlet till sitt bärarmedium relativt stratum corneum.
Dermatologiska medier
• Viktiga överväganden vid val av medium är:
– Den aktiva substansens löslighet.
– Partitionskoefficienten för aktiv substans från
mediet.
– Mediets förmåga att hydrera stratum corneum.
– Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet.
Dermatologiska medier II
• Val av medium påverkas också av det
drabbade områdets karaktär:
– Akut inflammation, blöt hud
• Uttorkande medier (tinkturer, lotions)
– Kronisk inflammation, torr
hud/lichenifiering/iktyos
• Mjukgörande medier (krämer, salvor).
Rörelse över cellmembran
𝑱 = 𝑷 ∗ 𝑪𝒂𝒒
𝑫∗𝑲
𝑷=
𝒉
J = drogflöde över cellmembranet (massa/yta/tid)
P = permeabilitetskoefficienten
Caq = koncentrationen utanför membranet
D = diffusionskoefficienten
K = partitionskoefficienten
h = membrantjocklek
Sammanfattning,
läkemedelskoncentration
• Absorberad mängd kan ökas genom att:
– Öka koncentrationsgradienten
– Behandla ett större område
– Behandla ett område med tunnare stratum
corneum
– Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering)
– Modifiera läkemedlet så att det blir mer hydrofobt
Kort exposé över hudsjukdomar
och deras behandling
Hudsjukdomar
• Några viktiga diagnosgrupper:
– Akne och rosacea
– Eksem
– Psoriasis
– Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner
– Tumörer
– Infektioner
Akne
• Acne vulgaris (vanlig akne)
– Icke-infektiös, kronisk inflammation kring hårfolliklar
och talgkörtlar som orsakas av:
• Ökad talgproduktion
• Hyperkeratos vid talgkörtelmynningen -> utförsgångar täpps
igen
• Mer talg -> mer substrat för follikelbakterien p. acnes (ickeinfektiöst)
• Nedbrytning av fettsyror ger restprodukter som orsakar
kemisk inflammation i området.
• Ger: komedoner (pormaskar), papler, pustler och
cystor
Akne II
• Androgenstimulering
– akne vanligast i puberteten
• Vanligast i områden rika på talgkörtlar
– ansiktet, halsen, övre delen av bröst och rygg
• Mild akne är vanligt
– dock har var tredje tonåring behandlingskrävande
besvär.
Akne III
Aknebehandling
• Övergripande
– Vidga utförsgångar -> keratolytika
– Sanera p. acnes -> antibiotika / baktericida medel
• Lindrig acne
– Daglig tvättning med tvål och vatten.
– Undvik makeup och feta krämer.
Keratolytika
• Keratolytika löser upp bindningarna mellan
hornceller och möjliggör därigenom avlägsnandet
av tjockare fjäll och hyperkeratoser.
• Ett vanligt keratolytikum är salicylsyra 2-5% i
kräm- eller salvabas. Mjukgörande substanser
fungerar i högre koncentrationer också som
keratolytika (e.g., urea 10% och mjölksyra 5-15%).
• Salicylsyra i koncentrationer över 5% kan vara
direkt destruktivt för huden.
Aknebehandling II
• Måttlig acne, lokalbehandling med:
– Azelainsyra (Skinoren, Finacea)
• Keratolytika, antiinflammatoriskt
– Bensoylperoxid (Basiron)
• Keratolytika / baktericid
– Klindamycin (Dalacin)
• Antibiotika
– Kombinationer av ovanstående
Aknebehandling III
• Svår acne
– Systemisk antibiotika
• Sanering av P. acnes.
• 4-6 månaders behandling.
• Ej vid graviditet
– Lokala retinoider (tretinoin)
– Systemiska retinoider (isotretinoin)
Vitamin-A derivat (retinoider)
• Verkningsmekanism
– Reglerar transkription genom bindning till
retinoidsyrareceptorer (RAR, RXR).
– Påverkar epitelcellernas bildningshastighet och
kohesion.
– Trolig ytterligare verkningsmekanism: inhibition av
talgkörtlar.
• Topikal retinoidsyra appliceras i sådan
koncentration att det ger lätt erytem och lätt
fjällning.
Vitamin-A derivat II
• Topikal retonioidsyra skall endast appliceras
på torr hy och man skall undvika kontakt med
näsa, ögon, mun och slemhinnor.
• Under de första 4-6 behandlingsveckorna kan
det förefalla som att acnen förvärrats av
behandlingen. Med fortsatt behandling skall
läget förbättras och efter 8-12 veckor når man
optimal klinisk förbättring.
Vitamin-A derivat III
• Isotretinoin (Accutane) används vid behandlingen
av svår, cystisk akne som inte svarar på
standardbehandling.
• Isotretinoin är kraftigt teratogent och kvinnor
som skall behandlas måste använda godkänt
preventivmedel en månad innan behandling,
under behandling, samt en menscykel efter
avslutad behandling.
– Graviditetstest senast två veckor innan
behandlingsstart.
Rosacea
• Rosacea är en vanlig ansiktsdermatos hos
medelålders och äldre personer.
– Kronisk inflammation och talgkörtelhyperplasi.
– Panna, näsa, kinder och haka.
– Inga komedoner, men papler och pustler.
– Vaskulära inslag med bl.a. telangieektasier och
kroniska erytem.
– Långvarig svår rosacea kan ge näsförändringar, s.k.
rhinophyma.
Rosacea II
Rosaceabehandling
• Lokal behandling
– Metronidazolkräm
• Rekommenderas ej under graviditet, till ammande
mödrar eller till barn.
• Risk för irritation vid ögonnära behandling.
• Systemisk behandling
– Tetracykliner
– Isotretinoin (svåra fall)
Eksem
• Samlingsnamn för en grupp hudsjukdomar
med liknande utseende
– Barriärskada
– T-cellsdriven inflammation i dermis och epidermis
– Klåda är vanligen det dominerande symtomet
– Klådcirkeln: klåda -> rivning -> mer erosioner,
vätskning, krustor och mer eksem.
• Infektionsrisk p.g.a. öppna sår.
Eksem II
• Akut eksem
– erytem (rodnad, plan hud), svullnad, papler,
vesikler och ibland vätskning.
• Kroniskt eksem
– erytem, fjällning, fissurer och lichenifiering.
• Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en
mängd olika geneser (allergi, irritanter,
infektion etc).
Kontakteksem (irritanter)
Nickelallergisk gitarrist
Atopiskt eksem (böjveckseksem)
• Atopi
– Ärftlig benägenhet att bilda IgE-antikroppar mot
proteiner i miljön.
– Starkt kliande, långvarigt eksem med torr hud.
• Atopisk marsch.
Atopiskt eksem
Seborroiskt eksem
• Drabbar lokaler med stor talgkörtelaktivitet.
– Ytlig opportunistisk infektion med jästsvampen
malassezia furfur bidrar hos vuxna.
– Erytem och fjällning.
Eksembehandling
• Beror av svårighetsgrad
– Undvik utlösande faktor (födo-, kontaktallergi)
– Lättare eksem
• Fuktighetsgivande krämer och klådstillande
– Svårare eksem
• Topikala glukokortikoider
• Systemiska glukokortikoider
• Lokala immunomodulerande; cytostatika
– Takrolimus, ciklosporin; metotrexat
Kortikosteroider
• Verkningsmekanism
– Primärt antiinflammatorisk och immundämpande
effekt.
– Antimitotisk effekt vid hyperproliferativa
hudsjukdomar (e.g., psoriasis).
• Klådstillande (klådcirkeln).
• Kraftigt ökat upptag i inflammerad hud (e.g., vid
atopiskt eksem) och fjällande hud.
Kortikosteroider II
• I Sverige uppdelad i grupper efter styrka där
grupp I är svagast och grupp IV är starkast. Ex:
– Grupp I: hydrokortison (receptfritt)
– Grupp II: emovat (receptbelagt)
– Grupp III: betnovat (receptbelagt)
– Grupp IV: dermovat (receptbelagt)
Kortikosteroider III
• Kortikosteroider absorberas i låg grad på normal hy.
– Endast ca 1% av dosen hydrokortison som appliceras på
ventrala underarmen absorberas.
– Ocklusion ger ca 10faldigt ökat upptag.
• Upptag korrelerar ffa med stratum corneums tjocklek
(siffror relativa till upptag på ventrala underarmen):
–
–
–
–
–
–
0.14x fotsulan
0.83x handflatan
3.5x skalpen
6x pannan
9x vulva
42x scrotum
Kortikosteroider IV
• Lokala biverkningar av topikala kortikosteroider:
– Lokal hudatrofi
– Fördröjd sårläkning
– Ökad lokal infektionsrisk
– Striae
• Systemiska biverkningar
– Beror av behandlat område (upptag), områdets
storlek preparatstyrka och behandlingslängd.
Immunomodulatorer
• Takrolimus och pimekrolimus
– Kalcineurinhämmare, makrolider med
immunosuppresiv effekt.
– Motverkar transplantationsavstötning
– Effektiva vid atopisk dermatit (och psoriasis)
• Båda medlen inhiberar T-lymfocytaktivering
och förhindrar degranulation av mastceller.
Psoriasis
• Patogenes
– Kronisk inflammatorisk hudsjukdom. Betraktas som en
autoimmun sjukdom:
• T-cellsdriven hyperproliferation i epidermis.
• En basalcell når stratum corneum på 4 dagar mot normala
30-50 dagar.
• Typiskt för den vanligaste psoriasisformen är karaktäristiska
plack. Ett tjockt, fjällande hudlager.
• Alla hudytor kan drabbas även mun och
slemhinna.
– Vanligast på armbågar och knän.
Psoriasis
Svårare psoriasis
• Stora hudområden drabbade
• Pustler i handflatorna
• Ledengagemang
Psoriasisbehandling
• Lokalbehandling.
– Keratolytika och antimitotiska medel
– UVB-strålning, troligen immunomodulerande
• Tjärpreparat
–
–
–
–
Troligen antimitotisk effekt.
Många olika substanser, oklar verkningsmekanism.
Långsamt insättande effekt.
Kosmetiskt svårt, används oftast inneliggande. Alt.
svagare former t.ex. tjärschampo.
Psoriasisbehandling II
• Kalcipotriol
– Lokalbehandling.
– Vitamin D analog med antimitotisk effekt.
– Kombination med glukokortikoider.
– Vitamin D -> ökat kalciumupptag & ökad
frisättning från ben -> risk för hyperkalcemi.
Psoriasisbehandling III
• Systemiska retinoider (Acitretin)
– ”Normaliserar epitelcellsutvecking”
• Metotrexat & ciklosporin
• PUVA-behandling
– UVA-strålar och psoralen.
– Hämmar DNA-syntes.
• Glukokortikoider tillsammans med annan
lokalbehandling.
Infektioner
•
•
•
•
Bakterier
Virus
Svampar
Parasiter
Bakteriella infektioner
• Impetigo (svinkoppor)
– Runt munnen och ansiktet
• Erysipelas
• Cellulit (inte celluliter)
• Borrelios (erythema migrans)
– Kan ge neuroborrelios
Bakteriella infektioner II
Bakteriella infektioner III
• Behandling
– Antibiotika
• Patogen styr preparatval
– Stafylokocker och streptokocker vanligast
• Fenoximetylpenicillin / erythromycin / doxycyklin
Antibakteriella medel
Polymyxin B, Gramicidin
• Polymyxin B (Terracortril), peptikantibiotika
effektivt mot gram-negativa bakterier.
– Ögondroppar/öronsalva (lättare infektioner)
• Gramicidin (Bafucin) är ett peptidantibiotika
aktivt mot gram-positiva organismer.
– Halstabletter (vid lindriga halsinfektioner)
Antibakteriella medel II
• Topikala kortikosteroider försämrar inte effekten
av samtidigt givna topikala antibiotika.
• Vid behandling av sekundärinfekterade
dermatoser (ex infekterade eksem) är
kombinationsbehandling överlägsen enbart
kortikosteroider.
• Antibiotika-kortikosteroidkombinationer är
användbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otit och
impetiginiserade eksem.
Svampinfektioner
• Patogenes
– Enzymer som kan spjälka keratin.
– Cellulär immunreaktion mot svampen och dess
metaboliter.
– Graden av keratinskada resp. inflammatorisk
reaktion varierar beroende på svampart,
infektionslokal och patientens immunstatus.
• Kan ha en mängd olika presentationer
beroende på patogen och lokal.
Svampinfektioner II
Antimykotika
• Topikala medel
– Topikala imidazoler (ergosterolsynteshämmare)
• Behandling 1-2x/dag, i 2-3v. Hudveck och nagelband 34x/dag.
• E.g., klotrimazol, econazol, ketoconazol, miconazol, etc.
• Bred aktivitetet mot dermatofyter, candida albicans och
pityrosporum orbiculare.
• Behandling en till två gånger dagligen skall ge utläkning
av en dermatofytinfektion inom två till tre veckor.
Medicinering skall fortgå tills eradikation är bekräftad.
Antimykotika II
• Orala azoler: ketokonazol, flukonazol och
itrakonazol.
– Viktiga bieffekter av ketokonazol är gynekomasti
och hepatit.
– Itrakonazol skall inte ges till patienter med
ventrikulär dysfunktion då det kan orsaka
hjärtsvikt.
Antimykotika III
• Orala azoler potentierar de sedativa
effekterna av midazolam och triazolam.
• Samadministration med HMG-CoA
reduktashämmare ger en signifikant ökad risk
för rhabdomyoloys.
• Behandling med orala azoler tillsammans med
midazolam, triazolam eller HMG-CoA
hämmare är därför kontraindicerat.
Virusinfektioner
• Vårtor
– HPV-virus vanligast
– Vårtor hos barn försvinner oftast inom några år.
• Behöver inte behandlas om de inte orsakar besvär.
• Fotvårtor ger ofta smärta -> skrapas bort eller frysning
– Genitala vårtor
• Kan tas bort mekaniskt
• Podofyllotoxinpensling
Virusinfektioner II
• Herpesvirus
– Latent i sensoriska nervers dorsala ganglier efter
primärinfektion.
• HSV-1: slemhinna samt omkring mun och näsa.
• HSV-2: genital herpes
• Herpes zoster / varicellae zoster: Bältros/vattkoppor
– Bältros: följer sensoriska nervers utbredning
– Nästan alltid asymmetriskt, kan drabba öga (farligt).
Virusinfektioner III
Virusinfektioner IV
• Herpes
– Antiviral terapi med nukleosidanaloger
• Prodrugs konverteras till aktiv drog specifikt av viralt
tymidinkinas
• Aciklovir, valaciklovir, penciklovir
• Tidig insättning annars ingen effekt
Parasitära infektioner
• Skabb och löss (huvud-/flat)
– Skabb, kvalster som lägger ägg i huden.
– Löss, suger blod från värden och lägger ägg vid hårsäckar.
• Smittar vid kontakt med infekterade individer, kläder,
sängkläder eller handdukar.
• Klåda primärt symptom.
• Vanligt med kvarstående klåda upp till 2-3v efter
behandling av skabb.
Parasitära infektioner II
• Behandling
– Disulfiram + bensylbenzoat (Tenutex) : skabb och
löss
– Malation (Prioderm) (avregistrerat) : löss
– Permetrin (Nix) (avregistrerat) : huvudlöss
Tumörer
• Flertal tumörformer finns, både benigna och
maligna.
– Vanligast är basalcellscancern som är benign (i
princip alltid) men växer lokalt destruktivt.
Benigna nevi
Malignt melanom
Malignt melanom eller nevi?
• Ofta svårt att avgöra okulärt.
• ABCD –kriterier
– A: Asymmetry
– B: Border irregularity
– C: Color variegation
– D: Diameter > 6 mm
Läkemedelsreaktioner
Toxikodermi och urtikaria
Läkemedelsreaktioner
• Toxikodermi
– Symmetriska utslag. Även kallade: exantematösa,
morbilliforma eller makulopapulära läkemedelsutslag
• Utgör 40-50% av alla rapporterade
hudbiverkningar.
• Börjar ofta 7-14 dgr efter insatt läkemedel. Kan
komma tidigare, framförallt om reexponering.
• Vanligaste differentialdiagnos: virala exantem.
– Hos barn är viros betydligt vanligare orsak än
läkemedel.
Solskydd
• Topikal solskyddsbehandling delas upp i två grupper.
– Kemiska: medel som absorberar UV-ljus.
• Framtagna för att absorbera UV-B strålning (våglängd 280-320nm). UV-B är det
strålningsspektra som primärt orsakar erytem och andra solstrålningsorsakade
skador.
– Fysikaliska: Medel som reflekterar UV-ljus.
• Skyddar generellt endast mot UV-B, ej UV-A. Innebär att det
skyddar mot soleruptioner samt utveckling av basaliom och
skivepitelcancer. Dock ej mot malignt melanom. Finns solskydd med
UV-A effekt.
• SPF: Hur mycket längre tid kan man vistas i solen utan att få en
soleruption.