Antivirala läkemedel
Anna Martner
Avd. för Infektions medicin/Klinisk virologi
anna.martner@microbio.gu.se
Antiviral läkemedel
• Må l: hämma virusreplikationen
• Syfte: mildra symptom, fö rkorta sjukdomstid, bromsa eller
förebygga sjukdomsutveckling
• Problem: - Toxisitet
- endast verksam mot aktiv infektion, ej latent
- resistens
- kombinationsterapi ofta nödvändig
Vilka virus?
• HIV
• Influensa virus
• Herpesvirus (herpes simplex, varicella-zoster, CMV)
• Hepatit B, C
• Respiratory syncytical virus, RSV
Möjliga angreppspunkter
Retrovirus
RNA-virus ss+ med
helikal kapsid och hö
hölje
Genus
Typ
Lenti
HIV-1, 2
Sjukdom
Onko
HTLV-1
AIDS
Leukemi
Enzym
reverst transkriptas, integras,
proteas
HIV – hämma fusion
• Enfuvirtide (Fuzeon®)
• Peptid, 36 a.a., motsvarar en sekvens hos glykoproteinet gp41
• Binder till virusproteinet gp41 ‡ fö rhindrar fusion mellan virus och
cellmembran
• Dyrt och subkutan injektion ‡ ges endast till HIV-patienter med
multiresistent virus (i kombination med andra anti-retroviraler)
HIV – hämma fusion
• Maraviroc (Selzentry®)
• Binder till virusproteinet gp120 ‡ fö rhindrar bindning till coreceptorn
CCR5, vilket gö r att fusionen mellan virus och cellmembran hindras
• HIV kan dock även binda till coreceptorn CXCR4, varför virustropismen
måste testas innan läkemedlet kan sättas in. Primära virusisolat
anvä nder sig i allmänhet av CCR5 coreceptorn
HIV – hämma reverst transkriptas
• Det finns tre varianter av reverst transkriptas hämmare:
- Nukleosidanaloger, ex. AZT (Retrovir®)
- Nukleotidanaloger, ex. Tenofovir (Vired®)
- Icke-nukleosidanaloger, ex. Ritonavir (Norvir®)
• Nukleosidanalogerna och nukleotidanalogerna liknar de naturliga
nukleotiderna, respektive nukleosiderna som behövs för att syntetisera det
virala DNAt. Om analogerna inkorpereras i den växande DNA strängen
istället för de naturliga nukleotiderna hindras fortsatt elongering.
• Viralt polymeras ej lika
selektivt som cellulärt polymeras
• Icke-nukleosidanalogerna binder
till annat ställe på reverst
transkriptas enzymet ‡
konformationsändring ‡ sämre
enzymfunktion
HIV – hämma reverst transkriptas
• Azidothymidine, AZT
• Nucleosidanalog reverst transkriptas hä mmare (NRTI)
• Tymidin-analog
• Fö rsta godkända HIV läkemedlet (1990-talet)
• Används i kombination med andra anti-retroviraler mot HIV
• Används även som singelbehanling av gravida HIV-smittade kvinnor i
U-länder för att minska risken för smitta av barnet under graviditet och
förlossning
• Cellul ära enzymer
omvandlar AZT ‡ AZT-3P
•AZT-3P hindrar reverst
transkriptas elongering av
DNA-kedjan
• Toxisk, ty h ämmar även
cellul ära polymeras, dock
med lägre effektivitet.
HIV – hämma integrering
• Raltegravir (Isentress®) m.fl.
• Hämmar det virala enzymet integras, som integrerar det virala DNAt i
värdcellens kromosomala DNA
• Används i kombination med andra anti-retroviraler
HIV – hämma mognad
• Proteasehä mmare t.ex. Ritonavir (Novir®)
• Peptidomimetika, binder till viralt proteas ‡ mognad av virus
hä mmas ‡ virus kan ej infektera ny cell
Orthomyxovirus
RNA-virus sssegmenterat genom
med helikal kapsid
och hö
hö lje
Genus
Typ
Influensa
A, B
Sjukdom
Enzym
Influensa, feber, myalgiNeuroamidas
Influensa A – hämma uncoating
• Amantadine, (Symmetrel®), rimantadine (Flumadine®)
• Hämmar jonkanal i virus hö ljet ‡ viruset får ej den sura miljö som
behövs för ”uncoating”
• Må ste ges tidigt - frä mst profylax, oralt intag
• Säsongsinfluensan 2009 (H3N2) samt 2009 års pandemiska
(svin-)influensa (H1N1) är helt resistenta, varför dessa lä kemedel ej
lä ngre rekommenderas mot influensa
Influensa A,B – hämma avknoppning
• Oseltamivir (Tamiflu®), Zanamivir (Relenza®)
• Sialinsyra-analog som hämmar viralt neuroaminidas ‡ virus kan ej
lossna från värdcellen
• Behandling och profylax mot Influensa A och B, oralt intag
• Hög resistens mot Tamiflu hos vissa säsongsinfluensor, än så länge
relativt låg resistens hos 2009 års pandemiska influensa (svininfluensan)
H1N1. I allmänhet lägre grad av resistens mot Relenza
Herpesvirus
DNA-virus med
kubisk kapsid och hö
hölje
Genus
Typ
Sjukdom
Enzym
Herpes simplex 1 och 2
Munså
Muns
å r, genitala blå
blå sorDNA-polymeras, tymidin kinase
Varicella-zoster
Vattenkoppor, bä
bä ltros DNA-polymeras, tymidin kinase
Cytomegalo
Må nga, hos immunsup.
DNA-polymeras
Epstein-Barr
Kö rtelfeber
DNA-polymeras
Herpesvirus – hämma DNA syntes
• Nucleosidanaloger t.ex. Acyclovir (Zovirax®), Valaciclovir
• Guanosin-analog
• En av de mest använda antivirala medlen. Främst mot Herpes simplex
infektion och för behandling av Herpes zoster.
• Acyclovir – främst topical behandling.
• Valaciclovir – bättre biotillgänglighet, kan ges oralt och konverteras in
vivo till acyclovir
• Tymidinkinas – virus enzym som monofosforolyserar Acyclovir till
Acyclovir-1P. 3000 ggr effektivare än cellulärt tymidinkinas ‡ lä kemedlet
är aktivast i virusinfekterade celler ‡ låg toxisitet
• Herpes simplex och Varicella zoster har tymidinkinas
• Bäst effekt mot Herpes simplex virus > Varizella zoster virus > EBV >
CMV
Herpesvirus – hämma DNA syntes
• Pyrofosfatanalog, foscarnet (Foscavir®)
• Liknar difosfat
• Binder till viruset DNA-polymeras och hindrar fortsatt DNA-syntes
• Ges intravenöst och ä r endast indikerad vid CMV retinit eller
resistenta herpesvirus
Herpesvirus, CMV – hämma translation
• Fomivirsen (Vitravene®)
• Antisense oligonukleotid komplementä r till 21 baser hos mRNA fö r en
viss CMV gen ‡ blockerar translation
• Ej tillgä nglig i Sverige
Hepadnavirus
DNA-virus ss/ds
med kubisk kapsid
och hö
hö lje
Genus
Typ
Orthohepadna Hepatit B
Sjukdom
Leversjkd
Enzym
DNApolymeras
Hepatit B – hämma DNA syntes
• Nukleosidanaloger, t.ex. Lamivudine (Epivir®)
• Cystidin-analog
• Hämmar Hepatit B virusets DNA-polymeras
• Samma läkemedel används I högre doser mot HIV
Ospecifika h ämmare
• Docosanol (Healip®)
- H ämmar höljebärande virus, främst använd mot Herpesvirus
- Hä mmar troligen fusion mellan hö lje och cellmembran
• Interferon _, ex (Multiferon®)
- Hepatit B och C:
- Immunomodulerande
• Ribavirin, ex (Rebetol®)
- Antiviralt medel mot Hepatit C, RSV, influenza
- delvis okänd mekansism. Hämmar virus RNA-polymeras, men verkar
också minska den intracellulä ra polen av GTP och kan så ledes ä ven
hä mma DNA-virus
Resistens
• Vanligt ffa hos RNA-virus och HIV
• Oftast krävs flera mutationer, men ibland räcker det med en enda
• Mutationer oftast i aktivt site, men kan förekomma i target site
• Vissa mutationer ger korsresistens = resistens mot flera lkm i samma
grupp
• Resistens mot ett lkm kan återställa känslighet mot ett annat
• Resistenstestning rekommenderas före byte av behandling
• Resistent virus ibland mindre virulent
