Neuronens Fysiologi 3
Receptorer
G-protein kopplade
Ligand aktiverade, dvs receptorkanaler
Neurotransmission – excitatoriska ligand
aktiverade jonkanaler
G-protein kopplade receptorer
G-protein kopplade receptorer
- 7 transmembrane receptors
- > 1% of human genome
- > 1000 proteins
- ~ 80% of hormones/neurotransmitters exert action
- 30-45% of current drug targets
- >25% of the 100 top-selling drugs
Y
DR
Accessory
protein
binding
G-protein
selectivity
Coupling
Aktivatorer
Några transmittorer och deras
receptorer
transmitter
receptor
glutamat
metabotropa
glutamatreceptorer
mGluR1-6
GABAB-receptorn
muskarinireceptorerna (M1-M5)
1-, 2- och D1-D5-receptorer
5-HT1-5-HT2, 5-HT4-5-HT7 mfl
H1-H4
GABA
Asetyylkolin
(Nor)adrenalin
Dopamin
Serotonin
Histamin
GTP cykeln
G -enhetens signalering
Gs
Adenylyl cyclase
ATP
cAMP
Gq/11/16
Phspholipase C
PIP2
•
•
•
•
Gi/o/z
Gs stimulerar Adenylat cyklas (AC)
Gi hindrar Adenylat cyklas
Gq stimulerar Fosfolipas C
Go öppnar/stänger olika kanaler
IP3 + DAG
G -signalering
enheterna
aktiverar adelylatcyklas
och PLC
G -signalering
G Gi/ förorsakar en presynaptisk
inhibition
Genom att aktivera GiRK K+ kanaler
Eller genom att stänga N-typens Ca2+
kanaler vilket leder till en blockering av
transmitter frisättningen
Presynaptisk inhibition – normal transmission
Feed-back
Presynaptisk synaps
Frisättningen blockers
Postsynaptisk respons
Gq systemet
•
•
•
•
•
Gq – systemet är normalt
exiterande.
Bäst känner man till hur inward
rectifier K+ (KIR, GiRK) kanalen
stängs via en protein kinasi C
beroende mekanism.
I enlighet med Goldmans ekvation
leder detta till en depolarisation
Depolarisationen kallas för en
långsam EPSP
Öppnar också Na+ genomsläppliga
TRP kanaler
Gq systemet
•
•
•
Bidrar till uppkomsten av
aktionspotentialer via Ca2+
aktiverade delayed rectifier
K+ kanaler
Detta ökar på
aktionspotentialens frekvens
Gq systemet bidrar dvs både
till uppkomsten och
frekvensen av
aktionspotentialen
Gs/cAMP systemet
Bäst känner man till den
starka aktiveringen av Ltypens Ca2+ kanaler
Detta bidrar till Ca2+ jonens
långtidseffekter
•
•
cAMP öppnar också den samma inward
rectifier kanalen som Gq systemet
stänger. I detta fall är cAMP inhibitoriskt.
Gs/cAMP systemet öppnar även de sk
cykliska nukleotid aktiverade kanalerna
(CNG kanaler) vilka huvudsakligen
aktiveras i olika sinnesorgan.
-ARs
2
GABA
Rs
opiate Rs
• Består av två
kommunicerande
neuroner
• postsynaptisk
modulering
• feedback
• presynaptisk
modulering
Excitation
Na+
Na+
Na+
Na+
+++
Na+
ClClClCl- Cl-
Excitation och inhibition
Cl- flödet släcker depolariseringen
Na+
ClCl-
Na+
Na+
+++
Cl-
Na+
Cl-
Na+
Cl-
----
Ligand aktiverade jonkanler
EXCITATORISKA RECEPTORER
Ligand/receptor
permeabel jon
Acetylkolin
• Nicotin receptor, nAchR Na+ / K+/ Ca2+
5HT, serotonin
• 5-HT3 receptor
"
ATP
• P2X receptor
"
Ligand aktiverade jonkanler
EXCITATORISKA RECEPTORER
• Glutamatreceptorer
NMDA
AMPA
Kainate
Ca/ Na/ K
Na/K / Ca
"
Ligand aktiverade jonkanler
INHIBITORISKA RECEPTORER
-aminobutyrat (GABA)
• GABAA receptor
Cl-
Hjärnan
GLYCIN
• glycin
ryggmärgen
receptor
”
Nicotinreceptorn
• Nikotinreceptorn är den bäst kända excitatoriska ligand
aktiverade jonkanalen eller jonotropa receptorn. Den
endogena
stimulerande
transmitter-substansen
är
acetylkolin (Ach).
• Nikotinreceptorn förorsakar EPSP
• Receptorn fungerar främst i muskelcellen men finns även i
en anna molekylär form i hjärnans neuroner.
Nicotinreceptorns egenskaper
• Receptorn/kanalen karaktäriserades,isolerades och
klonades först av alla och gav de första inblickarna i
receptorers och jonkanalers molekylära struktur
• Att detta lyckades berodde på diverse forskningsresultat
från olika områden.
• Namnet kommer från att receptorn också stimuleras av
njutningsmedlet nikotin.
• Man kunde på detta sätt åtskilja nikotinreceptorn från
muskarin acetylkolinreceptorn som igen kan stimuleras av
muskarin ett gift från röda flugsvampen.
Faktorer som ökat vår kunskap om
nicotinreceptorn
1.
2.
3.
Elektriciteten som alstras via den elektriska rockans
(torpedo marmorata) elektriska organ beror på
nikotinreceptorer.
Giftet hos korallormen (bungarus bungarus)
-bungarotoxin hämmar specifikt nikotinreceptorns
kanal och kunde utnyttjas för rening av receptorna från
det elektriska organet.
Curare som används i giftpilar av vissa pygmestammar
hämmar acetylkolinets bindning till sin receptor.
Curareanaloger används fortfarande i anestesi för
relaxering av patienten.
Nikotin
Skyddar mot
• Parkinsons och
• Alzheimers sjukdom
Terapi vid
• Ulcerös kolit
• Tourettes syndrom
• ADHD –
hyperaktivitet hos barn
Nikotin
Receptorer involverade
bla i
• Pemphigus
• dysautonomier
• epilepsi (genetiskt
betingad)
• myastenia gravis
Torpedo marmorata
bungarus bungarus
Nicotinreceptorns egenskaper
• Nicotinreceptorer finns främst i skelettmuskel
och utlöser muskelkontraktionen
• Nicotinreceptorer finns dock även i centrala
nervsystemet – nicotinet har en mängd effekter i
hjärnan
• Nicotinreceptorer kopplar även mellan celler i
det autonoma nervsystemet
Nicotinreceptors förstörs vid autoimmun
Myastenia gravis
Nicotinreceptorns struktur
• Den andra
transmembrana
helixen i samtliga
subenheter bildar en
jonkanal
• Till vänster ses
subenheternas och
helixarnas
arrangemang från
ovan
Neuronala Nicotinreceptorer
• Strukturellt och funktionellt olika muskelreceptorerna
• Enheterna är förekommer i flera isoformer och heter
samt
• Vanligt förekommande kombinationer är
samt den unika homomeren
•
,
Neuronala nikotinreceptorer är inte endast genomsläppliga
för Na+/K+ utan även Ca2+ flödar in i cellen via dessa
kanaler
Glutamatreceptorer
• I hjärnan är glutamat receptorerna de främsta
excitatoriska.
• Den endogena tramnsmittern är I detta fall
aminosyran glutamat.
• Receptorerna förekommer som flera familjer med
olika subtyper.
• Receptorerna uppdelas i NMDA receptorer och
icke NMDA (non NMDA) på basen av reaktivitet
på aminosyran N-metyl-D-aspartat.
Glutamatreceptorundertyper (subtyper, subeneheter)
icke NMDA
icke NMDA
NMDA
namn
AMPA
Kainate
NMDA
subtyp
GlurI-IV
(A-D)
KA-1
KBP
NR1 combined
with
NR2A-D
agonist
Kainate AMPA
>quiqualate
Kainate
AMPA
NMDA
cis ACPD
response
Na+/K+
Na+/K+
Na+/K+ /Ca2+
Glutamatreceptorers funktion
• Glutamatreceptorernas
funktion
liknar
nikotinreceptorns men de är ej genetiskt
besläktade
• Liksom nicotinrecetporn så åstadkommer de EPSP
• Glutamatreceptorer finns på sgs alla nervceller i
hjärnan och står för merparten av excitationen i
hjärnan
Inhibition
GABA-RECEPTORN
• Transmittorn för GABA receptorn är aminosyran
aminobutyrat eller GABA.
• GABA receptorns effekt är inhibitorisk.
• Aktivering av GABA receptorn leder till att excitationen
hämmas.
• GABA receptorn fungerar som en broms om man antar att
exciterande receptorer fungerar som gaspedal
GABA-RECEPTORN
•
GABA bildas från glutamat via decarboxylering
Inhibitionen
• GABA- och glycin
receptorerna är kopplade
till Cl- kanal.
Ligand
• Na+ flödet via
excitatoriska receptorer
förmår inte depolarisera
cellen eftersom Cl-flödet
kompenserar för flödet av
positiva laddningar.
Na+
Cl-
+ + --
Ligand
Bindningställen på GABA receptorn
• Liksom NMDA receptorna har GABA receptorn
bindningställen för flera olika ligander. Många av
dessa har klinisk betydelse.
• Barbiturater används för induktion av anestesi
• Benzodiazepiner används som lugnande medel.
De fungerar genom att göra Cl- kanalen mera
känslig för GABAs verkan.
tabell 6: olika bindningsställen på GABA-receptorn
GABA/muscimol
stimulerande agonister
bicucullin
antagonist
benzodiazepiner
barbiturater
ökar på GABAs effect på Cl- kanalen
används som lugnande medel
binder sannolikt inne i jonkanalen och har en stimulerande
effekt på Cl- flödet
används som sömnmedel och vid anestesi
picrotoxin
blockerar jonkanaler
alkohol
stimulerar GABAs effekt på jonkanalen
Alkohol verkar via GABA receptorn
Bindningställen på GABA receptorn
Cl
Benzodiazepine
Picrotoxin
-
GABA
Muscimol
Barbiturates
Glycin-RECEPTORN
• Medan GABA är den
främsta inhibitoriska
transmittorn i hjärnan så
fungerar glycin som en
inhiberande transmiter i
ryggmärgen.
• Glycinreceptorerna
hämmas a det kända
toxinet Stryknin.
Glycin-RECEPTORN
• Medan GABA är den främsta
inhibitoriska transmittorn i hjärnan
så fungerar glycin som en
inhiberande transmiter i
ryggmärgen.
• Där reglerar Glycinfrisättningen
från nervterminaler motoriska
enheter
