Antibiotika
Mårten Prag, Inf klin USÖ
Läkemedelskommittén, Strama
Louis Pasteur 1822–1895
Bakterier i Louis Pasteurs mikroskop
Louis Pasteur 1857:
”Mémoire sur la fermentation
appelée lactique”
Antibiotika
Enorma medicinska vinster
Minskad sjuklighet och dödlighet i bakteriella infektioner
Förutsättning för
modern sjukvård
•Avancerad kirurgi
•Cytostatikabehandling
•Transplantationer
•Neonatalvård
8
Antibiotikaklasser
Trimetoprim
Streptograminer
Kinoloner
Linkosamider
Kloramfenikol
Tetracykliner
Makrolider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Betalaktamer
Sulfonamider
1930´s
1940´s
1950´s
1960´s
1970’s
9
US Surgeon General William Stewart
Till kongressen1969:
”Kriget mot infektioner är
över och det är dags att
stänga boken om
infektionssjukdomarna”
Selektion
Trängsel
Resistens
Bristande
hygien
Spridning
Mer antibiotika
Bristande
hygien
Fler infektioner +
ökad kolonisation
med resistenta bakterier
The logodds of resistance to penicillin among invasive isolates of Streptoccus pneumoniae (PNSP;
ln(R/[1-R])) regressed against outpatient sales of beta-lactam antibiotics in 11 European countries;
antimicrobial resistance data are from 1998 to 1999 and antibiotic sales data are from 1997.
Stef L.A.M. Bronzwaer et al
DDD = defined daily dose; BE = Belgium; DE = Germany; FI = Finland; IE = Ireland; IT = Italy; LU = Luxembourg; NL = the
Netherlands; PT = Portugal; ES = Spain; Se = Sweden; UK = United Kingdom.
Inga nya antibiotikaklasser mot Gramnegativa bakterier (”tarmbakterier”) i sikte
Trimetoprim
Streptograminer
Kinoloner
Linkosamider
Kloramfenikol
Tetracykliner
Makrolider
Glykopeptider
Aminoglykosider
Lipopeptider
Betalaktamer
Oxazolidinoner
Sulfonamider
1930´s
1940´s
1950´s
1960´s
1970’s
1980´s
1990´s 2000´s
13
Den nuvarande paradoxen
Ökad
Antibiotikaresistens
Minskande investeringar
i forskning och utveckling
av nya antibiotika
Sjuklighet
Dödlighet
Kostnader
Förtroende
Hur verkar antibiotika?
• Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens
cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin
• Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via
effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider,
aminoglykosider
• DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner
• Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider,
trimetoprim
Antibiotikatyper
• Betalaktamantibiotika:
Penicilliner: pcG, pcV, Doktacillin, Amoxicillin, Spektramox, Selexid,
Tazocin, Ekvacillin, Heracillin
Cefalosporiner: Cefadroxil, Zinacef, Cedax, Claforan, Fortum,
Rocephalin, Zinforo
Monobaktamer: Azactam
Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz
• Aminoglykosider: Gensumycin, Biklin, Nebcina
• Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek
• Linkosaminer: Dalacin
Andelen Meticillin-resistenta Staf aureus(MRSA)
England & Wales 1989-2002, blododlingar
MRSA 2014, % av Staf aureus
Staphylococcus aureus, sårodlingsisolat (% R)
Örebro län
2010
2011
2012
2013
2014
Isoxapenicillin
0,8
0,8
0,7
0,8
1,3
Fusidinsyra
4,8
4,3
3,9
3,3
3,4
Klindamycin
3,8
3
3
2,9
2,8
Streptococcus pneumoniae, luftvägsisolat (% R)
Örebro län
Penicillin
(I+R)
2010
2011
2012
2013
2014
4,2
4,5
4,1
6,1
7,6
Erythromycin
3,2
Klindamycin
2,5
Tetracyklin
3,4
Trimsulfa
9,4
Antibiotikatyper
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kinoloner: Ciprofloxacin, Tavanic, Avelox
Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa
Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal
Oxazolidinoner: Zyvoxid, Sivextro
Glycylcykliner: Tygacil
Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn
Glykopeptider: Vancosin, Targocid
Steroider: Fucidin
Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Kolistin, Cubicin,
Dificlir
E coli urinodlingsisolat, sjukhusvård (% R) Örebro län
Cefotaxim
2010
2011
2012
2013
2014
3
4
4,1
3,9
5,5
8,7
8,1
10,7
12,4
Ciprofloxacin (I+R)
Trimetoprim
21,8
22,5
21,7
21,9
21,6
Mecillinam
3,1
6,6
6,3
5
6,3
Nitrofurantoin
1,3
1,3
1,5
1
2,1
ESBL-prod bakterier, antal fall, Riket
10000
9000
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
E Coli Resistens 3:e gen cefalosporiner (ESBL) 2014
Iska Vagu, Patancheru, Indien
”Enough antibiotics being dumped into
the water everyday to treat every person in
a city of 90,000 people”
Halter i utgående vatten i reningsverket i Patancheru
(Indien)
Active ingredient
Ciprofloxacin*
Losartan
Cetirizine
Metoprolol
Enrofloxacin
Citalopram
Norfloxacin
Lomefloxacin
Enoxacin
Ofloxacin
Ranitidin
Type of drug
antibiotic-fluoroquinolone
angiotensin II rec antagonist
H1 -receptor antagonist
β1 -adrenoreceptor antagonist
antibiotic-fluoroquinolone (vet.)
serotonin reuptake inhibitor
antibiotic-fluoroquinolone
antibiotic-fluoroquinolone
antibiotic-fluoroquinolone
antibiotic-fluoroquinolone
H2 -receptor antagonist
Range (μg/L)
28,000-31,000
2,400-2,500
1,300-1,400
800-950
780-900
770-840
390-420
150-300
150-300
150-160
90-160
*) en miljon gånger koncentrationen från Skebäcks reningsverk
(Larsson, de Pedro, Paxeus, J Haz Mat. 2007, 148 (3), 751-755 )
Antal fall ESBL-Carba-producerande bakterier,
riket (dec 2015)
120
100
80
60
40
20
0
2012
2013
2014
2015
Oralt eller parenteralt? (Vid systemisk behandling)
Endast oralt
• Vancomycin, Dificlir (vid behandling av Clostridium difficile)
Oralt/parenteralt likvärdiga
Hög biotillgänglighet
• Trim-sulfa (t.ex. Eusaprim, Bactrim)
• Imidazolderivat (t.ex. Flagyl, Fasigyn)
• (Linkosamider) (t.ex. Dalacin)
Konc.begränsande biverkningar
• Kinoloner (t.ex. Ciprofloxacin, Tavanic)
Både oralt och parenteralt men betydligt högre serumkonc vid parenteralt
• Penicilliner
• Cefalosporiner
Endast för parenteralt bruk
• Karbapenemer (t.ex. Tienam, Meronem)
• Aminoglykosider (t.ex. Gensumycin, Netilyn, Nebcina, Biklin)
• Vancomycin
mm
Speciella förutsättningar
•
•
•
•
•
Prostata
Ögonbulben
Blod-hjärnbarriären
Urin
Endokardit
Antibiotikakonc i infektionshärden
• De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära
• Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen
densamma som i serum (med viss fördröjning)
• När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora
fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära
koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner.
• Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har
effekt.
• Vid svåra infektioner ökar fördelningsvolymen för många antibiotika
p.g.a. kapillärläckage med ödembildning. Medför behov av högre
antibiotikadoser.
Eliminering
• Lever
• Njurar
Farmakokinetiska problem hos åldringar
• ”Fysiologiskt” nedsatt njurfunktion
• Ofta ytterligare nedsatt njurfunktion pga sjukdom
• ”Falskt” lågt kreatinin
Speciellt viktigt att ta hänsyn till vid terapi med preparat
med renal elimination och liten terapeutisk bredd t.ex:
• Aminoglykosider. (Gör alltid konc.best.)
• Kinoloner
• Vancomycin i v. (Gör alltid konc.best.)
Kan ha betydelse även vid terapi med andra preparat
om de ges parenteralt i hög dos eller vid kraftigt
nedsatt njurfunktion t.ex:
• I stort sett alla antibiotika.
Farmakokinetiska problem hos åldringar,
forts
• Nedsatt njurfunktion kan minska utsöndring av ab
i urinen -> minskad effekt (ex Furadantin)
Log konc
Cmax
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
MIC
T>MIC
Tim
Antibiotikaeffekt beroende av
Tid>MIC*
•
•
•
•
•
•
•
Penicilliner
Cefalosporiner
Karbapenemer
Monobaktamer
Makrolider
Klindamycin
Oxazolidinoner
*MIC = Minsta hämmande Koncentration
Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör
ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet
för
penicilliner
cefalosporiner
karbapenemer
Varför räcker 40-50%?
•Subinhibitorisk effekt
•Postantibiotisk effekt
Undantag neutropena patienter
Kinetik för några vanliga antibiotika
Antibiotikum
Penicilliner:
Bensyl-pc
Kåvepenin
Ekvacillin
Heracillin
Karbapenemer
Tienam
Meronem
Cefalosporiner
Claforan
Zinacef
T½
tim
Prot.bindn. Antibiotikum
%
0,5-0,8
0,5
0,5
1,5
65
80
95
95
1
1
20/40
2
1
1,5
40
40
T ½ Prot.b.
tim %
Rocefalin
8
85
Div ab
Aminoglykosider
Vancomycin IV
Ciproxin
Eusaprim/Bactrim
2-3
4-6
4-7
10
<30
55
20-40
40/70
Hur göra med parenterala betalaktamer?
• Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör doseras x 3 i de
flesta fall. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill
täcka stafylokocker.
• Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med
Pseudomonas. Bör då doseras x 3. Vid neutropeni x 4.
• Tazocin, Tienam, Meronem doseras normalt x 3
• Vid svåra infektioner som t.ex. endokardit kan 4-dos vara att föredra
• Vid svår sepsis/septisk chock ökar fördelningsvolymen kraftigt varför
höga doser och, åtminstone initialt, tätare dosering bör användas.
Undantag minimum 3-dos betalaktamer
• Mecillinam (Selexid) kan, vid nedre UVI, doseras x 2 pga höga
koncentrationer i urinen
• Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x 1 pga lång halveringstid (8
timmar)
• Ertapenem (Invanz) kan doseras x 1 pga lång halveringstid
Preparatval, breda betalaktamer
•I valet mellan cefuroxim (Zinacef) och cefotaxim (Claforan) är cefotaxim
att föredra. Bra indikationer för cefuroxim saknas egentligen. Totalt bör
dock användningen av båda dessa preparat minskas.
•Ceftazidim (Fortum) är i första hand ett pseudomonasmedel.
•Piperacillin/tazobaktam (Tazocin) bör användas i stället för cefalosporiner
i de flesta fall där bred, kombinerad täckning för både grampositiva och
gramnegativa infektioner behövs.
•Smalna av så fort möjligt är!
Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC
•
•
•
•
Kinoloner
Aminoglykosider
Tetracykliner
Vancomycin
Aminoglykosider
(ex Garamycin, Nebcina)
• 1-dos på 5 mg/kg är lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3
• 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens
• En singeldos på 4-7* mg/kg kroppsvikt (7-8 mg/kg till barn)
(”Garaskott”, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination
med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett
spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende
av njurfunktion.
*Den högre doseringen vid t ex svår sepsis/septisk chock
Kinoloner (ex Ciprofloxacin)
• Doseras bäst x 2
Bra web-adresser:
Graviditet – Antibiotika
Infpreg: http://www.medscinet.se/infpreg/
Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: www.sls.se/raf
Strama-appen (Region Örebro län) https://strama.regionorebrolan.se/
(Eller från Google Play resp AppStore)
Slut!
