Untitled

Innehållsförteckning
Inledning ....................................................................................................................................................... 3
Epidemiologi ................................................................................................................................................ 4
Ärftlighet och endometriecancer .............................................................................................................. 8
Precancerösa tillstånd.............................................................................................................................. 10
Endometriehyperplasi – histopatologi.................................................................................................... 10
Endometriehyperplasi – klinik ................................................................................................................ 12
Behandling ............................................................................................................................................... 12
Flödesschema vid misstanke om cancer corporis uteri ....................................................................... 15
Histopatologi för endometriecancer ...................................................................................................... 16
Klassifikation............................................................................................................................................ 16
Symtom och diagnostik............................................................................................................................ 20
Symtomatologi......................................................................................................................................... 20
Preoperativ utredning.............................................................................................................................. 21
Prognostiska faktorer ............................................................................................................................... 22
Stadieindelning .......................................................................................................................................... 25
Kirurgisk stadieindelning av endometriecancer (FIGO 1988) .............................................................. 25
Klinisk stadieindelning (FIGO 1988) ...................................................................................................... 26
Riskgruppsindelning och behandling.................................................................................................... 27
Kirurgisk behandling ................................................................................................................................ 29
Flödesschema vid operation .................................................................................................................. 31
Strålbehandling.......................................................................................................................................... 32
Strålbehandlingsteknik............................................................................................................................ 32
Biverkningar vid strålbehandling ............................................................................................................ 33
Palliativ strålbehandling .......................................................................................................................... 35
Systembehandling..................................................................................................................................... 36
Hormonell behandling ............................................................................................................................. 36
Cytostatikabehandling ............................................................................................................................ 37
Substitutionsbehandling .......................................................................................................................... 38
Behandling av recidiv ............................................................................................................................... 39
Flödesschema för omhändertagande av patienter med corpuscancer ........................................... 40
Rapportering och uppföljning ................................................................................................................. 41
Studier ......................................................................................................................................................... 42
LAVH jämfört med abdominell hysterektomi ......................................................................................... 42
Endometriecancerstudie (Högrisk) ........................................................................................................ 42
Endometriecancerstudie (Medelhög risk).............................................................................................. 42
Hälsoekonomiskt övervägande .............................................................................................................. 43
Referenser .................................................................................................................................................. 44
Histopatologiskt svar............................................................................................................................... 47
Flödescytometri ....................................................................................................................................... 49
Cancer corpus uteri
Vårdprogramgrupp/arbetsgrupp
Håkan Andersson
Serney Bööj
Pär Hellberg
György Horvath
Ann-Marie Jacobsen
Bo Lindström
Janusz Marcickiewicz
Lars-Åke Mattsson, Ordförande
Anders Norström
Gunnar Paulsson
Britt-Marie Zetterqvist
Margaretha Åkeson
Jubileumskliniken SU/Sahlgrenska
Kvinnokliniken Sjukhuset i Varberg
Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska
Jubileumskliniken SU/Sahlgrenska
Laboratoriet för cytologi och patologi SU/Sahlgrenska
Kvinnokliniken NU-sjukvården NÄL Trollhättan
Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska
Kvinnokliniken SU/Östra
Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska
Kvinnokliniken SKaS Kärnsjukhuset i Skövde
Kvinnokliniken NU-sjukvården NÄL Trollhättan
Kvinnokliniken SÄS Borås lasarett
Anna Genell
Ann-Sofi Isaksson
Katarina Peltz
Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen
Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen
Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen
Cancer corpus uteri
Inledning
Inledning
Incidensen av corpuscancer ökar i motsats till ovarialcancer. Under senare år har man fått
utökade möjligheter till diagnostik och värdering av prognos vid corpuscancer. Av denna
anledning har det senaste vårdprogrammet om corpuscancer från 1995 omarbetats.
Arbetsgruppen har bestått av läkare som ansvarat för onkologisk vård på respektive kvinnoklinik
i Västra sjukvårdsregionen (Västra Götaland samt norra Halland), gynonkologer och patolog från
SU. Omarbetningen har gjorts i nära samarbete med Onkologiskt centrum.
Underlaget till de förändringar som gjorts har bl. a tagits fram ur det kvalitetsregister för corpuscancer som sedan 1995 finns i Västra sjukvårdsregionen. Detta register har samlat drygt 2000
patienter och har bearbetats på Onkologiskt centrum i Göteborg. Materialet har noggrant
analyserats och resultatet har använts för att omvärdera riskgruppsindelningen och för att
utveckla förbättrad diagnostik. Riskgruppsindelningen skall sedan styra den operativa insatsen
och resultatet blir en ökad lymfkörtelutrymning och en minskad extern strålbehandling. För att
bättre kunna värdera prognosen kommer hjälpmedel som p53, S-fas och flödescytometri att
användas.
Med denna förändrade indelning förväntas behandlingen i än högre grad än tidigare kunna
skräddarsys för varje enskild patient. Tidigare har sannolikt vissa patienter i lågriskgruppen blivit
underbehandlade medan andra i mellanriskgruppen kan ha blivit överbehandlade.
Så långt som möjligt har vårdprogrammet utformats evidensbaserat och kan komma att utgöra ett
underlag för ekonomiska beräkningar. Vi hoppas att läkare i Västra sjukvårdsregionen ska finna
vårdprogrammet användbart så att man på ett optimalt sätt kan hjälpa och behandla den enskilda
patienten.
Lars-Åke Mattson
Ordförande
Cancer corpus uteri 3
Epidemiologi
Epidemiologi
Incidens och mortalitet
Corpuscancer (endometriecancer) är den vanligaste gynekologiska cancern med drygt 250 nya fall
per år i Västra sjukvårdsregionen. Den utgjorde i Sverige närmare 6 % av alla cancerformer hos
kvinnor år 2003. I Västra sjukvårdsregionen är förhållandet detsamma.
De observerade antalen visar på en ökning av antalet corpuscancerfall. I figur 1 illustreras
ökningen i Västra sjukvårdsregionen tydligare, genom beräkning av 3 års glidande medelvärde dvs.
incidensmedelvärden av tre år i taget. Den genomsnittliga ökningen per år under perioden 19862003 är cirka 4 %.
FIG U R 1
Årligt antal nya fall av corpuscancer i Västra sjukvårdsregionen (och en utjämnad kurva med hjälp av
glidande medelvärde), 1971-2003
TA B EL L 1
1999 2000 2001 2002 2003
Norra Halland (Varberg)
Storgöteborg
NU-sjukvården
SÄS
Skaraborg
Västra sjukvårdsregionen
18
69
44
41
62
234
21
89
51
47
48
256
26
81
48
46
49
250
20
87
68
40
49
264
22
101
67
45
36
271
Årligt antal nya fall av corpuscancer rapporterade av sjukhusområden inom Västra
sjukvårdsregionen, 1999-2003
Från mitten av 80-talet kan man se en ökning även av den åldersstandardiserade incidensen både i
riket och i regionen (se figur 2). Som jämförelse ser vi även cervixcancer och ovarialcancer vilka
har en sjunkande incidens både i riket och i regionen.
Åldersstandardisering eliminerar risken för att ändrad befolkningsstorlek eller skiftande åldersfördelningar ska inverka på de tal som jämförs. För dessa beräkningar har Sveriges befolkning år
2000 använts som standardpopulation.
Cancer corpus uteri 4
Epidemiologi
FIGUR 2
Åldersstandardiserad incidens av corpuscancer i Västra sjukvårdsregionen, 1971-2003
Corpuscancer uppträder företrädesvis i postmenopausal ålder med en högsta incidens mellan 60
och 85 år (se figur 3). Detta kan jämföras med cervixcancer som fördelar sig relativt jämt över
åldrarna redan efter 30 års ålder och ovarialcancer med högsta incidens vid ungefär samma åldrar
som corpuscancer. Den åldersspecifika incidensen baserar sig på medelvärde över åren 1994-2003.
FIGUR 3
Åldersspecifik incidens av corpuscancer i Västra sjukvårdsregionen, medelvärde 1994-2003
I figur 4 kan man se den ålderstandardiserade mortalitetens utveckling i västra Sverige (Västra
Götaland + hela Halland) och i hela riket 1971 till 2002. Från mitten av 1980-talet har mortaliteten legat på ungefär samma nivå även om regionens siffror varierar mycket. I Västra Götaland
dör i genomsnitt 50 individer i corpuscancer årligen. För Västra Götaland tillsammans med hela
Halland är siffran 58.
Cancer corpus uteri 5
Epidemiologi
FIGUR 4
Åldersstandardiserad mortalitet i västra Sverige och i hela riket, 1971-2002
Överlevnad
Den observerade femårsöverlevnaden för corpuscancer är 73 %. Den relativa femårsöverlevnaden
är 84 % för tiden 1993-2003 (se figur 5). Med den relativa överlevnaden avses den observerade
överlevnaden korrigerat för den förväntade dödligheten i Sveriges totalbefolkning. Jämfört med
tidigare period 1985-1992 kan en liten förbättring av överlevnaden skönjas.
FIGUR 5
Relativ överlevnad i corpuscancer 1993-2003
Överlevnaden inom framförallt högriskpatientgruppen kan se väldigt olika ut för olika histopatologiska diagnoser. Exempelvis har seropapillär cancer, klarcellscancer och müllersk blandtumör sämre överlevnad – en gemensam femårsöverlevnad på under 60 % – jämfört med övriga,
vars gemensamma femårsöverlevnad är drygt 80 %. Nyss nämnda grupp av seropapillära m.fl.
utgör emellertid en mindre del av den totala patientgruppen och påverkar därför inte i någon
radikal utsträckning överlevnaden för hela corpuscancergruppen.
Cancer corpus uteri 6
Epidemiologi
Prevalens
Prevalens är ett mått på hur många individer som vid en viss tidpunkt lever med en sjukdom.
Den sammanlagda femårsprevalensen av corpuscancer för tidpunkten 2003-12-31 är 1061 kvinnor
om man räknar med att en person som lever med en corpuscancerdiagnos inte kan räknas som
frisk förrän efter 5 år. Prevalensen beräknas då som antalet kvinnor (i respektive åldersklass) som
fick sin diagnos boende i regionen under 1999-01-01 – 2003-12-31 och inte flyttade (ut ur regionen)
eller dog under samma tidsperiod. Totalprevalensen beräknas som antal kvinnor i varje åldersklass
som ”någonsin” (sedan cancerregistret startade 1958) fått diagnosen och som var vid liv i regionen
2003-12-31. Sammanlagda totalprevalensen var 3342 kvinnor.
FIGUR 6
Femårsprevalens och totalprevalens fördelat på åldersklasser, för tidpunkten 2003-12-31
Cancer corpus uteri 7
Ärftlighet och endometriecancer
Ärftlighet och endometriecancer
Svenska cancerregistret har samkörts med folkbokföringsregistret och man har på så sätt kunnat
skatta andelen ärftlig cancer. Denna studie visade att andelen ärftlig endometriecancer utgjordes
av 2 %.(1)
I gruppen postmenopausala kvinnor som fått endometriecancer finns det sannolikt ingen ärftlig
komponent.(2)
Däremot finns det upp till 3 gånger ökad risk för kvinnor med en nära släkting som fått diagnosen
endometriecancer före 55 års ålder att själv drabbas. (3)
Hereditär Nonpolyposis Kolorektal Cancer (HNPCC) eller Lynch II
HNPCC/Lynch är ett av våra vanligaste ärftliga cancersyndrom. Det innebär en ökad risk för
flera tumörsjukdomar, vanligast kolorektal cancer och endometriecancer. Den beror på en
mutation i en mismatch repair (MMR) – gen.
Screening program vad gäller coloncancer dvs. coloskopi vartannat till vart tredje år från 25-30 års
ålder fungerar för att förebygga den ökade risken för coloncancer.
Det är viktigt att tänka på misstanke om hereditär cancer när man stöter på en patient med flera
släktingar som har endometrie och coloncancer särskilt om debuten skett tidigare än 50 års ålder.
Den kliniska HNPCC bygger på Amsterdam kriterierna:
3 släktingar med HNPCC-associerad, PAD-verifierad; cancer (kolorektum, endometrium,
tunntarm, uretär och njurbäcken)
En släkting ska vara i första led till de övriga 2
Minst 2 successiva generationer skall ha drabbats
Minst 1 patient ska ha diagnostiserats före 50 års ålder
Familjär kolonpolypos skall ha uteslutits
Patienter med HNPCC har i olika familjer olika skador på genomet och därför olika risk för
endometriecancer. Det finns rapporterade siffror från 30 till 70 %. I en del fall är risken för
endometriecancer större än den för att få koloncancer.
Screening av kvinnor i HNPCC gruppen rekommenderas i amerikansk och engelsk litteratur och
man menar då vaginalt ultraljud och gynekologisk undersökning. Faktum är att man i publicerade
studier inte har kunnat upptäcka en enda cancer vid kontrollerna.(4)
I en grupp av 63 kvinnor med endometriecancer under 50 års ålder var förekomsten av en specifik
genmutation 23% hos de kvinnor som hade en förstagradssläkting med HNPCC associerad
cancer.(5)
Individer som utvecklar både kolon- och endometriecancer har en ökad risk att tillhöra en
HNPCC familj. En studie visade att 18% hade en specifik mutation.(6)
I Amsterdam kriterierna finns inte ovarialcancer med. Det finns dock författare som menar att
risken för ovarialcancer hos kvinnor i HNPCC gruppen är 10%.(7) Andra menar att riskökningen
beror på att endometriecancer i sig sammanfaller med ovarialcancer i 10%. Rent praktiskt gör
detta ingen skillnad; riskökningen finns.
Cancer corpus uteri 8
Ärftlighet och endometriecancer
Rekommendationer ur gynekologisk synvinkel.
Att misstänka HNPCC är viktigt, men det är svårt att ställa diagnosen själv. Samråd med
onkogenetiska mottagningen rekommenderas.
Där diagnosen HNPCC är styrkt är det rimligt att erbjuda en uppföljning med ultraljud och vid
misstanke om patologi pipellebiopsi, men man ska veta att det sannolikt inte minskar risken för
cancerutveckling oavsett om det gäller ovarial eller endometriecancer.
Det är logiskt att överväga hysterektomi efter avslutad familjebildning eftersom risken för
cancerutveckling är 50%. Incidensen stiger markant efter 50 års ålder.
Profylaktisk salpingooforektomi är inte lika självklart. En 10% risk gör att man i alla fall bör
diskutera ingreppet.
Cancer corpus uteri 9
Precancerösa tillstånd
Precancerösa tillstånd
Endometriehyperplasi – histopatologi
Inledning
Enligt WHO indelas hyperplasierna i enkel och komplex hyperplasi med och utan atypi, där
atypin är helt avgörande för om patienten på sikt kommer att utveckla corpuscancer.
Endometriehyperplasi representerar framför allt en proliferation av körtlar med divergerande
storlek och form och med ökning av förhållandet körtel/stroma jämfört med proliferationsfas.
Hyperplasin är som regel generellt utbredd inom endometriet.
Endometriet intill en högt differentierad corpuscancer med ytlig myometrieinvasion uppvisar
oftast atypisk hyperplasi med och utan metaplasi, medan endometriet intill en serös papillärt
differentierad cancer oftast är atrofiskt. Atypisk hyperplasi på basen av för mycket östrogen leder
obehandlad till corpuscancer av endometrioid typ.
Hyperplasi utan atypi
I enkel hyperplasi är körtlarna ofta cystisk dilaterade i ett celltätt stroma. Epitelet påminner om
det man ser i proliferationsfas.
Komplex hyperplasi har förgrenade oregelbundna körtlar som ligger tätt, ibland utan synligt
stroma mellan körtlarna, med flerskiktning av epitelet, som uppvisar mitoser. Vanligt är, att ju
mer komplex arkitektur man ser desto mer är epitelet skiktat men i övrigt påminner det om ett
proliferationsfasepitel.
Hyperplasi med atypi
Bedömningen atypisk hyperplasi grundar sig på cytologiska kriterier.
I hyperplasier med atypiska kärnor är celllagret flerskiktat och polaritetsstörningar uppträder
tillsammans med ökning av kärna/cytoplasma ration. I proliferationsfas och i hyperplasier utan
atypi är kärnorna ovala medan de atypiska är runda, förstorade och oregelbundna till konturen
med grovt kromatinmönster och tydlig nukleol med en förtjockad oregelbunden kärnmembran.
Vid komplex atypisk hyperplasi finns förutom kärnatypi som regel också en uttalad strukturell
komplexitet, med körtlar som är oregelbundna i konturen och fokalt utan synligt stroma mellan
körtlarna.
Cytoplasmatiska förändringar som ofta uppträder i samband med
hyperplasier
Så kallade metaplasier (eosinofil, tubar, skivepitel, sekretorisk/klar och mucinös) ses oftast i
samband med östrogen/gestagen överstimulering av endometriet. Differentialdiagnostiskt är det
viktigt att skilja metaplasi från hyperplasi och cancer. Bedömningen av körtelarkitekturen,
förekomst av kärnatypi och stromainvasion blir vägledande.
Differentialdiagnoser
Några differentialdiagnoser till endometriehyperplasi utan atypi är oregelbunden proliferationsfas, polyper, tubarmetaplasi, cystisk atrofi och deskvamation i samband med östrogenbortfall.
I oregelbunden proliferationsfas påminner morfologin om enkel hyperplasi, men de dilaterade
körtlarna är en fokal företeelse.
Cancer corpus uteri 10
Precancerösa tillstånd
I polyper, rundade fragment med fibröst stroma och centralt placerade tjocka kärl, ses ofta fokalt
både enkel och komplex hyperplasi. Vid deskvamation i samband med östrogenbortfall är
körtlarna regelbundna till konturen och man kan dessutom notera en fragmentering av både
körtlar och stroma.
Vid komplex hyperplasi med atypi är differentialdiagnosen högt differentierad corpuscancer.
Formuleringen ”endometriestroma-invasion” beskriver de stromala och epiteliala förändringar
man ser vid infiltrerande cancer. Det finns tre kriterier som illustrerar endometriestromainvasion: 1) oregelbunden körtelinfiltration associerad med desmoplastiskt stroma, 2) stora
oregelbundna konfluerande körtlar på bakgrund av ett samgående av individuella körtlar över
stromagränser (kribiform mönsterbildning), 3) utbrett papillärt körtelmönster.
När det gäller högt differentierad corpuscancer skall den ”morfologiska invasionen” som regel
täcka ett område motsvarande 2,1mm = 1/2 ”low power field”.
Kommentar
Bedömningen av vad som är cytologisk atypi är svår och subjektiv, då kärnförändringar i
endometriet är vanliga vid t ex hormonella störningar och metaplastiska förändringar. Så kan till
exempel en endometrioid corpuscancer ha en ganska monomorf cellbild, medan en atypisk
hyperplasi kan uppvisa större grad av cytologisk atypi.
Under senare tid har framkommit ett nytt synsätt på maligna och premaligna tillstånd i
endometriet, som kan vara till hjälp för att morfologiskt säkerställa en endometrieförändrings
premaligna potential.
Molekylärdiagnostiska tekniker har visat att många atypiska hyperplasier är monoklonala och att
samma förändrade genotyp också finns i endometriecancern som följer på hyperplasin.
Begreppet EIN (Endometrial Intraepithelial Neoplasia) är definierat som den histopatologiska
bild av precancerösa förändringar som är identifierad både molekylärgenetiskt, histomorfometriskt och utifrån kliniska data. EIN förändringar, fokala arkitektoniska och cytologiska
förändringar i endometriet, börjar som monoklonal utväxt av genetisk förändrade premaligna
celler (förlust av PTEN-genens funktion). De morfologiskt diagnostiska kriterierna för EIN är
beskrivna av WHO. EIN-klassifikationen indelar endometrieproliferationer i olika terapeutiska
grupper: Benigna förändringar på basen av relativ östrogenökning, EIN och endometrioida
corpuscancrar.
Morfologiskt diagnostiska kriterier för nuvarande WHO hyperplasiklassifikation och EIN skiljer
sig åt på så sätt, att bara 79% av atypiska hyperplasier faller inom ramen för EIN kriterier, och 1/3
av EIN-fallen motsvarar hyperplasier utan atypi. Framtiden får visa om man skall ändra på
WHO´s hyperplasiklassifikation och hur man praktiskt kan använda EIN begreppet inom klinisk
patologi.
Cancer corpus uteri 11
Precancerösa tillstånd
Endometriehyperplasi – klinik
Bakgrund
Sambandet mellan östrogen stimulering och utveckling av hyperplasi och cancer i endometriet
beskrevs av Novak och Gusberg för omkring 60 år sedan. Hyperplastisk omvandling av
endometriet förekommer vid tillstånd, som präglas av konstant östrogen influens utan intermittent påverkan av gestagen: hos kvinnor kring menopaus; hos unga kvinnor med anovulatoriska
cykler (ex. polycystiskt ovariesyndrom, PCOS); hos överviktiga kvinnor med hög östronbildning i
fettväven; hos kvinnor med östrogenproducerande ovarialtumörer; hos kvinnor som substitueras
med östrogen utan adekvat tillägg av gestagen.
Histologisk klassifikation – malign potential
Hyperplasi innebär att endometriet är överaktivt och ”förtjockat” genom ett ökat antal och
ökad storlek av prolifererande körtlar. Hyperplasin klassificeras som enkel eller komplex
beroende på körtlarnas arkitektur. Vid enkel hyperplasi ( s.k. ”glandulärcystisk hyperplasi”) är
risken för cancerutveckling försumbar (1 %). Vid komplex hyperplasi (s.k. ”adenomatös hyperplasi”) är risken för utveckling till cancer låg (2 %). Atypisk hyperplasi grundar sig på cytologiska kriterier, främst nukleära abnormiteter. Risken för utveckling till cancer är påtaglig (8 %
vid enkel atypisk hyperplasi, 23% vid komplex atypisk hyperplasi). Oegentligt kan diagnosen
”carcinoma in situ endometrii” förekomma i stället för atypisk komplex hyperplasi. Polyper i
endometriet kan betraktas som en fokal hyperplasi, ibland associerad med atypi.
Symtom och diagnostik
Symtomatologi och diagnostik vid endometriehyperplasi är principiellt de samma som vid
utvecklad cancer (Se kapitel ”Symtom och diagnostik”). Hysteroskopins värde för riktad biopsi
vid fokala förändringar, ex. polyper, förtjänar att betonas. Menometrorrhagier hos den helt unga
kvinnan åren efter menarche kan på rent klinisk grund uppfattas såsom beroende på enkel
hyperplasi och kan medicinskt behandlas utan föregående provtagning av endometriet för
histologisk diagnos.
Behandling
Övergången från hyperplasi utan atypi till hyperplasi med atypi och cancer kan betraktas som ett
”continuum” över tid, där det kan vara svårt att i enskilt fall ge prognos för denna utveckling. Ej
helt sällan är hyperplasin hos den pre-peri-menopausala kvinnan associerad med blödningsproblem, vilka i sig motiverar operativ åtgärd (hysterektomi). Utvecklingen av hyperplasi är
många gånger associerad med hormonell substitution och utsättning av östrogen kan få en
hyperplasi att gå i regress. I val av åtgärd för den äldre kvinnan må patientens ålder, fysiska status
och operabilitet beaktas. Icke minst i perspektivet av att det tar en viss tid för en cancer att
utvecklas kan gestagena ”bromsmediciner” i många fall prövas, vilket kan eliminera eller reducera
blödningsproblemen. En ung kvinna med PCOS har ofta en infertilitetsproblematik och barnönskan. I ett sådant fall kan en individanpassad handläggning vara nödvändig även vid förekomst
av atypi. Konservativ behandling styrs av behovet av blödningskontroll, endometriets tjocklek
mätt med endovagninal sonografi (EVS) och resultaten av endometriebiopsi med enkla engångsinstrument alternativt abrasio eller ”riktad” hysteroskopisk provtagning. Det är dock ett
observandum, att gestagenbehandling kan ge en fullständig morfologisk restitution av
endometriet utan att påverka den genomiskt betingade maligna potentialen. Väljer man
konservativ strategi och gestagenbehandling bör denna många gånger pågå under lång tid och
dosanpassas så att blödningar undvikes.
Cancer corpus uteri 12
Precancerösa tillstånd
Patienter, som får konservativ behandling med gestagen, bör följas med viss regelbundenhet och
framför allt uppmanas att söka vid blödning.
Hyperplasi utan atypi
Unga kvinnor behandlas medicinskt med “cyklisk” gestagen (ex. T. Gestapuran, Provera eller
Primolut Nor 5 mg 12-14 dagar/cykel) eller p-piller. Behandlingen kan principiellt fortgå så länge
blödningsmönstret är acceptabelt eller tills patienten har en barnönskan. Injektion Depo-Provera
(150 mg/2-3 månader) kan också vara ett behandlingsalternativ. Hos pre-peri-menopausala
kvinnor rekommenderas vid enkel hyperplasi i första hand medicinsk behandling, ex. cyklisk
behandling med gestagen (12-14 dagar per månad), eventuellt med en östrogen-gestagenkombination, om bortfallssymtom skulle föreligga. Ernås blödningskontroll kan behandlingen
pågå tills kvinnan passerat sin sannolika postmenopausala ålder. Vid terapisvikt (blödningsrubbning) eller vid påvisad övergång i komplex hyperplasi (2 % risk för senare utveckling av
cancer) kan hysterektomi övervägas. Utifrån den enskilda kvinnans önskan torde också
endometrieresektion kunna övervägas, under förutsättning att preoperativ endometriebiopsi
uteslutit atypi.
Postmenopausalt är hyperplasi ett observandum och tecken på östrogen stimulering av
endometriet. Orsaken kan vara endogen östrogenbildning såsom vid adipositas eller ovarialtumör.
Aktivering av endometriet kan också framkallas av exogent östrogen (inkl. tamoxifen),
naturläkemedel och farmaka, som påverkar östrogenmetabolismen, exempelvis digitoxin och
spironolakton. Abnorm endogen östrogenbildning kan uteslutas genom mätning av östrogennivåer och FSH. Vid exogen tillförsel seponeras eventuellt östrogen eller annan interfererande
medicinering. Om hyperplasi, enkel eller komplex, kvarstår, prövas cyklisk eller kontinuerlig
gestagenbehandling. De preparat som vanligen används är medroxiprogesteronacetat
(MPA,Provera) eller noretisteronacetat (NETA, Primolut-Nor). NETA är mer potent än MPA. I
de flesta fall kan man uppnå blödningskontroll med Provera 10mg x 2 eller Primolut-Nor 5 mg x 1
under 14 dagar per månad (cyklisk behandling). Vid kontinuerlig behandling kan doserna halveras.
Uppnås ej blödningskontroll kan injektionsbehandling ( 150 mg Depo-Provera 1 gång i veckan 4-8
veckor, därefter T.Provera 5-10 mg/dag) prövas. Denna behandling kan av ”säkerhetsskäl”
fortsätta under flera år. Seponeras gestagen bör endometriet värderas med EVS efter 1 år. Vid
terapisvikt (blödningsrubbning) alternativt bestående eller recidiverande hyperplasi trots gestagen
behandling skall hysterektomi övervägas. Hänsyn tages därvid till operabilitet och presumptiva
risker för cancerutveckling med tiden utifrån kvinnans ålder.
Hyperplasi med atypi.
På grund av den uppenbara risken för cancerutveckling på sikt bör hysterektomi utföras.
Vid ev. barnönskan kan konservativ behandling övervägas. Hos äldre kvinnor skall ålder, allmän
kondition och operabilitet beaktas. Konservativ behandling kan många gånger förordas.
Konservativ behandling innebär i första hand kontinuerlig gestagenbehandling, så att
blödningskontroll uppnås (se ovan). Endometriebiopsi kan eventuellt utföras för utvärdering av
terapieffekt och bör utföras vid terapisvikt (blödning). Behandlingen kan pågå livslångt.
Blödningsfrihet är ett uttryck för att hyperplasin gått i regress. Vid blödningsrubbning eller
konstaterad kvarvarande atypi, alternativt progress av sjukdom (cancer) kan gestagendoser
modifieras eller hysterektomi omvärderas utifrån enskild patients förutsättningar. Om gestagenbehandlingen seponeras, kan man överväga att ge en 14 dagars ”gestagenkur” t.ex. efter ett år för
värdering av endometriets eventuella proliferation. En bortfallsblödning indikerar proliferativ
endometrieaktivitet och bör föranleda ny endometriebiopsi.
Cancer corpus uteri 13
Precancerösa tillstånd
Detta ”gestagen challenge test” reducerar risken för hyperplasiutveckling och kan även utnyttjas
för att värdera endogen östrogen aktivitet hos amenorrhoiska premenopausala kvinnor och
effekten av s.k. lågdosöstrogen hos postmenopausala kvinnor.
Polyper
Perimenopausalt har polyper ofta karaktären av enkel hyperplasi och kan behandlas med riktad
exstirpation under hysteroskopisk kontroll. Postmenopausalt är behandlingen av symtomgivande
(blödning), icke atypisk polyp likartad, om polypen är solitär i ett i övrigt atrofiskt endometrium.
Föreligger atypi bör kirurgi (hysterektomi) rekommenderas även postmenopausalt, särskilt om
endometriet i övrigt är hyperplastiskt. Patientens ålder och operativa riskfaktorer beaktas därvid.
Ej symtomgivande (blödning) polyper upptäckta accidentellt med EVS hos äldre postmenopausala kvinnor torde kunna lämnas utan vidare diagnostik och behandling.
Hormonell substitution
Efter hysterektomi på indikation hyperplasi med eller utan atypi kan kvinnan behandlas med
östrogen substitution. Väljer man att avstå från hysterektomi vid endometriehyperplasi med
malign potential, måste det anses kontraindicerat att tillföra östrogena preparat.
Cancer corpus uteri 14
Flödesschema
Flödesschema vid misstanke om cancer corporis uteri
Premenopausal olaga blödning
Postmenopausal blödning
Anamnes
Klinisk undersökning
Vaginalt ultraljud
Cytologiprov
Anamnes
Klinisk undersökning
Vaginalt ultraljud
Cytologiprov
Gestagenkur med efterföljande utvärdering
Slemhinna < 4,5 mm
Vid upprepad blödningsrubbning
Endometrie biopsi/Fraktionerad abrasio
Endometriebiopsi
Ingen åtgärd
Enkel
hyperplasi
Gestagen
sekventiellt
Komplex
hyperplasi
Hyperplasi
med atypi
Gestagen
sekventiellt
Slemhinna ≥ 4,5 mm
eller ej mätbar
(hydrosonografi)
Fraktionerad abrasio
Palpation i narkoskliniskt stadium
(ev. hysteroscopi med
riktad biopsi)
Ny blödning
Benignt
PAD
Malignt
PAD
Operation
Överväg
operation
Operation
Anamnes
Klinisk undersökning
Vaginalt ultraljud
Cytologiprov
Ny
blödning
Remiss till
JK
angående
kompl.
behandling
Cancer corpus uteri 15
Histopatologi för endometriecancer
Histopatologi för endometriecancer
Klassifikation
Kliniska, patologiska, immunohistokemiska och molekylärgenetiska studier har påvisat två
morfologiskt och kliniskt olika typer av endometriecancer. Den ena typen är relaterad till en
relativ östrogenökning och hyperplasi (endometrioid corpuscancer, oftast högt differentierad –
god prognos, typ I, deletion och/eller mutation i PTEN tumörsuppressor gen) medan den andra
(serös papillärt differentierad cancer – gamla patienter – dålig prognos, typ II, deletion och eller
mutation i TP53 tumör suppressor gen) är oberoende av hormonella faktorer.
Morfologiska typer av endometriecancer
Enligt WHO och International Society of Gynecological Pathologists
Endometrioid adenocarcinom
Varianter:
Villoglandulär
Sekretorisk
”Ciliated cell”
Endometrioid adenocarcinom med skivepitel-differentiering – metaplasi
Andra morfologiska typer (icke endometrioida )
Serös papillär cancer
Klarcellscancer
Mucinös cancer
Skivepitelcancer
Blandad cancer
Transitional cell cancer
Småcellig cancer
Odifferentierad cancer
Utanför denna klassifikation kommer MMMT (Malignant Mixed Müllerian Tumor).
Molekylärgenetiska studier har dock visat att båda komponenter i dessa tumörer härstammar
från en transformerad epitelial cell.
Det stora flertalet tumörer (>75 %) är endometrioida cancrar. Dessa har per definition mindre än
10% av annan serös-klarcellig-mucinös-och skivepitel– komponent.
Både histologisk gradering och tumörutbredning är viktiga, och skall framgå av PAD-utlåtandet.
Histopatologisk gradering av corpuscancer (typ 1, endometrioida och mucinösa)
Graderingen är beroende av både tumörarkitektur och kärnatypi.
Arkitektur
Grad 1
(högt differentierad)
Grad 2
(medelhögt differentierad)
Grad 3
(lågt differentierad)
Skivepitelmetaplasi räknas ej som solid tumörvävnad.
5 % eller mindre av tumörväxten är solid.
6-50% av tumörväxten är solid
Mer än 50% av tumörväxten är solid.
Cancer corpus uteri 16
Histopatologi för endometriecancer
Kärnatypi
Grad 1
oval lätt förstorad kärna med jämnt fördelat kromatin.
Grad 3
kraftigt förstorad kärna med grovt kromatinmönster och tydlig eosinofil nukleol.
Grad 2
mellanting mellan grad 1 och 3 ”kärna”.
Kärnatypin i adenocarcinom med skivepitelmetaplasi, graderas utifrån körtelkomponenten.
Tumörer som motsvarar grad 1 eller grad 2 arkitektoniskt, men uppvisar en grad 3 kärnatypi, har
en sammanlagt histopatologisk grad 2 respektive grad 3.
En grav kärnatypi bakas på så sätt in i den totala histopatologiska graderingen.
FIGO 1988. Stadieindelning för endometriecancer, redovisas på sidan 23-24.
Kommentar till myometrieinvasion
Vissa endometriecancrar invaderar myometriet utan anmärkningsvärd myometriereaktion som
desmoplasi eller inflammation. Gränsen mellan endo – och myometrium är oregelbunden och
körtlar finns ofta nära men utanför endometriets lamina basalis i myometriet. Cancerväxt enbart i
endometriet, men med tumörutbredning till sådana körtlar, uppfattas fortfarande som IA.
Patientens prognos förvärras inte av tumör inom adenomyoshärdar, som ligger djupare i
myometriet än själva endometriecancerns djupaste invasions punkt. För diagnosen ”cancer i
adenomyoshärd” krävs att det i övrigt finns bevis för adenomyos i myometriet. Perivaskulära
lymfocytansamlingar i myometriet kan vara första tecknet på vaskulär invasion, och betingar en
noggrannare undersökning av materialet.
Myometrieinvasion är den viktigaste enskilda prognostiska faktorn vid endometriecancer
stadium I och II.
Varianter av endometrioid corpuscancer
Villoglandulär cancer
Morfologisk variant av endometrioid corpuscancer med gracila ”villi” med fibrovaskulärt stroma
klätt med cylindriskt föga atypiskt epitel. Dettar en högt differentierad cancer (god prognos) och
uppträder ofta tillsammans med typisk endometrioid cancer.
Sekretorisk cancer
En ovanlig variant av typisk endometrioid cancer. Majoriteten av cellerna har antingen en
subnukleolär eller supranukleolär vakuol och påminner om cellerna i tidig sekretion. Även detta
är vanligtvis en högt differentierad cancer (god prognos) och uppträder ofta tillsammans med
typisk endometrioid cancer.
”Ciliated carcinoma”
Sällsynt förekommande typ av ”typisk hög differentierad endometrioid cancer”. Detta är ett
exempel på att cilieförekomst är möjlig i adenocarcinom.
Endometrioid adenocarcinom med skivepiteldifferentiering – metaplasi
Minst 10% av tumören måste uppvisa skivepiteldifferentiering för att få denna beteckning. Det
är fortfarande ”körtelkomponenten” som avgör cancerns differentieringsgrad. Som regel gäller att
ju lägre differentierad endometriecancern är desto mer atypisk är skivepitelkomponenten.
Cancer corpus uteri 17
Histopatologi för endometriecancer
Andra morfologiska typer (icke endometrioida )
Serös cancer
En grav kärnatypi utmärker denna tumörform. Papillbildning dominerar, men även solida och
körtelrika(tubuli) områden förekommer. Polygonala celler med eosinofil eller klar cytoplasma är
vanliga och likaså groteska tumörceller, ibland stora med flera kärnor. ”Hobnail” – celler är dock
vanligast.
Endometriet intill cancern är så gott som alltid atrofiskt, och ofta finns en ”endometrial
intraepithelial carcinoma” (EIC komponent), som är ett förmodat förstadium till den serösa
cancern. Samma atypiska celler som i den serösa cancern utkläder endometrieytan och atrofiska
körtlar ibland inom en polyp. Även om ingen invasiv cancer kan påvisas tillsammans med EIC,
kan metastaser av serös cancer finnas i ovarier, oment och peritoneum. Patienter med
corpuscancer som uppvisar både en endometrioid och serös komponent, där denna sista utgör så
lite som 25%, har samma överlevnadsprognos som patienter med enbart serös cancer. Det är
därför av största vikt att känna igen en serös cancerkomponent vid endometriecancerdiagnostik.
Klarcellscancer
I många avseenden är den lik serös cancer: gamla patienter, hormonellt oberoende cancer,
generell grav kärnatypi, djup myometrieinvasion, spridning till kärlspatier och lymfkörtlar i lilla
bäckenet.
Den växer solitt, papillärt, tubulärt och cystiskt. Cellerna är stora med klar (=glykogen)/ljust
eosinofil cytoplasma eller ”hobnail” celler. De första celltyperna ses inom solida partier medan
”hobnailceller” utkläder papiller, cystor och tubuli.
Mucinös carcinom
Denna ovanliga typ av endometriecancer liknar mucinöst cervikalt adenocarcinom. För att
använda detta uttryck på en endometriecancer måste mer än halva cellpopulationen innehålla
PAS-positivt, diastasresistent slem. Den är oftast högt differentierad, stadium I med ytlig
myometrieinvasion.
Skivepitelcancer
För denna diagnos krävs: a) ej adenocarcinom i corpus uteri, b) skivepitelcancern i corpus skall ej
ha förbindelse med skivepitelet i cervix och c) det får inte finnas skivepitelcancer i cervix. Denna
form av cancer ses ofta i samband med cervikal stenos, pyometra, och kronisk inflammation
Blandade carcinom
Endometrioid cancer tillsammans med en annan/andra tumörtyp(er), där denna utgör minst 10%
av total tumörmängd. Frånsett serös- och troligen klarcellscancer, har ”andra tumörkomponenter” ingen klinisk betydelse.
Odifferentierad cancer
Uppvisar varken körtel- eller skivepiteldifferentiering. Morfologiskt kan denna typ representeras
av små-, intermediär- och stor-cellig cancer. Överlevnadsprognos är som för grad 3 av
endometrioid cancer.
Mixed epithelial and mesenchymal tumours
Malignant Mixed Müllerian Tumor/MMMT  Carcinosarkom
Detta är en variant av cancer med ”single cell” ursprung.
Cancer corpus uteri 18
Histopatologi för endometriecancer
Den epiteliala komponenten är oftast endometroitt differentierad och den stromala, om den är
homolog, oftast fibro-sarkom/odifferentierad
Om tumören är heterolog är den andra komponenten vanligtvis ett rhabdomyo- eller
chondrosarkom. Tumören är mer aggressiv än grad 3 endometrioida -, serös- och klarcellig cancer.
Enbart den epiteliala komponenten av MMMT, tycks ha inflytande på prognosen.
Om den carcinomatösa andelen är serös eller klarcellig finns oftare associerad metastatisk
spridning än om den är endometrioid.
OBS! I vissa lågt differentierade endometriecancrar/FIGO grad 3 uppträder enstaka små fokus av
”heterologa element” t ex brosk
Immunohistokemi
En högt och medelhögt differentierad endometriecancer är östrogen- och progesteronreceptor
positiv och oftast också vimentinpositiv. En endometrioid cancer (ej mucinösa cancrar) i corpus
uteri är oftast CEA negativ.
Cervixadenocarcinom uttrycker som regel varken östrogen eller progesteron receptor eller
vimentinpositivitet i immunohistokemiska undersökningar. Däremot ses ofta CEA-positivitet.
Upptäcks HPV (t ex med hjälp av PCR) i en cancer talar detta för endocervikalt ursprung.
Endometrioida och mucinösa cancrar kan uppträda i såväl cervix som corpus uteri. En associerad
endometriehyperplasi talar för ursprung i corpus uteri medan adenocarcinom in situ i cervix talar
för cervikalt ursprung.
Metastaser i endometriet
Det är viktigt att differentiera mellan primära endometriecancrar och metastaser i endometriet,
då behandling och prognos för dessa sjukdomar är olika.
För primär endometriecancer vid samtidig tumör i ovarium talar: 1) direkt växt av makroskopisk
cancer från uterus in i ovarium 2) djup myometrieinvasion vid cancer utgående från endometriet
3) kärl/lymfkärlsinvasion i både corpus och ovarium 4) atypisk hyperplasi i endometriet 5) tumör i
tuba 6) tumör enbart på ovariets yta 7) ingen endometrios i ovariet 8) samma morfologiska
tumörtyp och att denna är förenlig med en primär endometriecancer.
Vid samtidig tumör i ovarium och corpus är det dock ofta svårt att avgöra primärursprung. I de
flesta studier som avhandlar detta problem uppfattas synkrona tumörer i ovarium och corpus
uteri som oberoende av varann. Detta stöds också av att överlevnadsprognosen är ganska bra för
patienter med synkrona ovarie- och endometriecancrar. Detta borde inte vara fallet om en av
tumörerna metastaserar.
Spridning till endometriet från andra organ: Metastaser från bröstcancer är vanligast (47%).
Därefter kommer ventrikel (29%) cutant melanom, lunga, colon, pancreas och njure (3-4%).
Prognostiska indikatorer
DNA- ploidi bestämning och p53 överuttryck kan användas som överlevnadsindikatorer för
endometriecancer. Framtida prognostiska faktorer som kan tänkas komma att användas är:
hormonreceptor bestämning, Ki 67 / BCL-2 uttryck och ”microvessel density”.
Cancer corpus uteri 19
Symtom och diagnostik
Symtom och diagnostik
Symtomatologi
Kardinalsymtomet vid endometriecancer är postmenopausal blödning. Ibland kan en
nytillkommen flytning vara det enda symtomet. Denna kan från början vara vattnig men kan
efterhand bli gulare, då man fått tillblandning av blodkroppar och nekrotiskt material. Hos
perimenopausala kvinnor och hos kvinnor som behandlas med östrogent hormon är förändrat
blödningsmönster en varningssignal, särskilt gäller detta vid långdragna blödningar i perimenopausen.
Lokalsymtom som tryck på blåsa eller tarm bör också föranleda kontroll av uterus storlek och
endometriet. Även helt benigna förändringar såsom myom eller ovarialcystor kan dock ge samma
symtom. Äldre kvinnor (med stenoserad, atrofisk cervix) och kvinnor som genomgått
prolapsoperation med cervixamputation kan debutera med lågt sittande buksmärta eller
underlivssmärta där utredningen visar pyometra eller hematometra. Detta kan försvåra
diagnostiken av eventuell underliggande cancer varför upprepade provtagningar kan behöva göras
efter infektionsbehandling och eventuell dränering.
Avancerad sjukdom kan ge såväl trötthet, aptitlöshet, anemi och viktnedgång som lokala symtom
från buk, lunga, skelett och CNS.
Diagnostik
En noggrann gynekologisk undersökning bör utföras. Med palpation bedöms uterus storlek och
form och med hjälp av transvaginalt ultraljud kan man studera uterus, ovarier och eventuell
förekomst av ascites i lilla bäckenet. I uterus kan man bedöma endometriets utseende, tjocklek
och eventuell infiltration i myometriet. Slemhinnan hos en postmenopausal kvinna som mäter 4,5
mm eller mer anses förtjockad och skall (vid blödning) utredas vidare med provtagning för
histopatologisk diagnos. Man kan då använda sig av en ”Pipelle” eller motsvarande för att få en
endometriebiopsi (uterus sondmått skall antecknas).
Hos menstruerande kvinnor varierar slemhinnan med menscykeln och skall vara som tunnast
direkt efter mens (3-5mm). Även hos kvinnor med hormonsubstitution varierar slemhinnan
cykliskt (4-7mm). Det är därför av värde att veta vilken fas i cykeln som kvinnan befinner sig i för
att göra en korrekt bedömning av endometriet.
Vid misstanke om polyp är hydrosonografi ett bra diagnostiskt hjälpmedel. Genom att fylla
caviteten med koksalt kan endometriets konturer noggrant studeras.
Vid undersökningen bör man även ta ett vanligt cytologiskt prov från cervix/vagina för
differentialdiagnostik men också då man i detta kan påträffa exfolierade celler från endometriet
och därmed tidigarelägga diagnostiken.
The Golden Standard är fortfarande fraktionerad abrasio och palpation i narkos. Vid förekomst
av polyper, diagnostiserade vid hydrosonografi, kan man göra hysteroscopi för att säkerställa
diagnos. Hysteroscopi eller hydrosonografi skall inte utföras vid konstaterad endometriecancer,
då man vid undersökningen kan föra ut cancerceller genom tuborna till bukhålan.
Cancer corpus uteri 20
Symtom och diagnostik
Preoperativ utredning
Alla patienter med befarad eller manifest corpuscancer skall genomgå palpation i narkos (PIN)
och fraktionerad abrasio. En preoperativ utredning ligger till grund för bedömning av kliniskt
stadium, histopatologisk diagnos, differentieringsgrad och riskgruppstillhörighet. Man har då en
samlad bild av patienten och kan göra en noggrann värdering inför operationen.
PIN eller palpation i spinalanestesi utgör basen för bedömning av kliniskt stadium. Man bedömer
noggrant cervix bredd, längd och konsistens, uterus storlek, form, rörlighet samt bäckenväggar.
Vid fraktionerad abrasio skrapas cervix först, därefter görs en sondering. Man registrerar uterus
sondmått, varefter man noga skrapar corpus och preparaten sänds separat för PAD. Färskt eller
färskfruset material skickas direkt till JK (forskningslab) för analys av DNA-status (ploidistatus
och S-fas). Analys av p53 kan göras av patolog på hemorten. Ploidistatus kan även göras på
paraffininbäddat fixerat material (50 µm tjocka snitt).
PAD-svar med histopatologisk diagnos, differentieringsgrad och om möjligt bedömning av
kärlinväxt, resultatet av DNA-undersökningarna samt uppgiften om p53 skall vara inremitterad
tillhanda inom 14 dagar.
Klinisk undersökning med palpation av ytliga lymfkörtlar skall göras och vid positiva fynd utförs
finspetspunktion.
Alla patienter skall preoperativt genomgå lungröntgen. Vid förekomst av pleuravätska skall
provtagning utföras för cytologisk bedömning.
Ultraljudsundersökning skall utföras preoperativt för bedömning av tumörens utbredning i
uteruskaviteten, eventuellt nedväxt i cervix och infiltration i myometriet.
Samtidigt finns möjlighet att bedöma förekomst av ascites och ovariernas utseende.
Cystoscopi bör göras vid misstanke om tumörväxt mot eller genom urinblåsväggen.
Urografi och/eller ultraljudsundersökning av urinvägarna göres vid misstanke om tumör som
påverkar uretärerna.
Rectoskopi, colonröntgen och/eller coloskopi kan övervägas vid misstanke om tumöröverväxt på
tarm.
Datortomografi kan göras vid misstanke om disseminerad sjukdom för bedömning av lymfkörtlar
och förekomst av metastaser inför eventuell operation. I lilla bäckenet är emellertid MR ett
bättre instrument och här kan man få en god överblick av tumörens utbredning i uterus vad
beträffar infiltration i myometriet men också nedväxt i cervix och förekomst av lymfkörtelmetastaser.
Cancer corpus uteri 21
Prognostiska faktorer
Prognostiska faktorer
Bakgrund
Enligt NCI:s (National Cancer Institute) definition kan prognostisk faktor beskrivas på följande
sätt:
Ett förhållande, ett tillstånd eller kännetecken hos en patient, som kan användas för att beräkna
utsikten att tillfriskna från en sjukdom eller risken att sjukdomen kommer tillbaka.
Bland gynekologiska cancrar har endometriecancer en bättre prognos än cervix-, ovarial- och
vulvacancer. Detta har lett till överdriven optimism och tyvärr ibland förenklad behandling av
vissa patientgrupper. Både nationella och internationella undersökningar visar dock, att denna
optimistiska attityd icke är berättigad. De relativt höga överlevnadssiffrorna vid corpuscancer kan
förklaras av att typ I och stadium I är vanligt beroende huvudsakligen på tidig diagnos och
långsam tumörtillväxt. Stadierelaterad 5-årsöverlevnad för endometrie- och cervixcancer skiljer sig
däremot inte från varandra. I genomsnitt får 30-35% av kvinnor med endometriecancer recidiv
och drygt 20% dör inom 5 år efter den primära behandlingen.
Å andra sidan har den relativt goda 5-årsöverlevnaden vid endometriecancer jämfört med andra
gynekologiska cancrar gjort, att många patienter överbehandlats genom åren, då man varit rädd
för att försämra de goda resultaten. Trots utvecklingen inom kirurgi, radiologi och
medikamentell cancerbehandling har överlevnaden för endometriecancerpatienter inte ökat
nämnvärt under de senaste årtiondena. Incidensen är däremot högst bland de gynekologiska
cancertyperna och ökar ständigt. Resultaten av detta är, att varje år dör något fler patienter i
sjukdomen än året innan.
Det är önskvärt, att de kända och beprövade prognostiska faktorerna används på ett riktigt sätt.
Samtidigt försöker man genom forskning och utvecklingsarbete finna nya prognostiska och inte
minst prediktiva faktorer för att än mer kunna individualisera behandlingen.
Tumörtyp
Baserat på molekylärbiologiska och klinikopatologiska skillnader har man beskrivit två typer av
endometriecancer. De två typerna har enligt den gällande hypotesen utvecklats på olika sätt. Typ
I-tumörer är associerade med hyperlipidemi, övervikt, symtom för hyperöstrogenism såsom
anovulatorisk blödning, infertilitet, sen menopaus samt endometriell och ovariell stromahyperplasi. Tumörtyp I:s utveckling kan relateras till hormonell obalans i och omkring menopaus och
de existerande tumörerna är relativt harmlösa. Differentieringsgraden är oftast hög och p53negativiteten är karakteristisk för dessa tumörer.
Sammanfattningsvis brukar man benämna tumörerna som endometroida och de utgör c:a 80 % av
det totala antalet.
Typ II-tumörer är inte hormonrelaterade i utvecklingen, är mer aggressiva och saknar oftast både
progesteron- och östrogenreceptorer. De flesta av tumörerna utvecklas hos äldre kvinnor och
tillhör oftast en serös eller klarcellig typ. Dessa tumörer är ofta p53-positiva och har dålig
prognos.
Stadium
Numera används huvudsakligen s.k. kirurgisk stadieindelning (FIGO 1988). Denna stadieindelning ger möjlighet till mer finslipad postoperativ behandling av olika patientgrupper.
Nackdelen med den kirurgiska stadieindelningen är, att den inte ger någon information om hur
själva det kirurgiska ingreppet skall utföras.
Cancer corpus uteri 22
Prognostiska faktorer
I klinisk praxis används fortfarande en klinisk stadieindelning, som utföres under anestesi (FIGO
1971). Den kliniska stadieindelningen används huvudsakligen hos patienter, som bedöms vara
inoperabla.
Tumördifferentieringsgrad
Histopatologisk differentieringsgrad enligt FIGO:s kriterier har en mycket viktig roll i
prognosbedömningen. Jones har i översikt redovisat resultaten ifrån 3.990 fall och funnit en 5årsöverlevnaden på 81,74 och 50% för högt, medelhögt resp. lågt differentierad corpuscancer. I
samma material var 5-årsöverlevnaden för 1.768 patienter med stadium I 93, 86 och 65% vid
respektive differentieringsgrad. Ett klart samband mellan differentieringsgrad och myometrieinvasion har visats av Leon, som fann, att högt differentierade tumörer har mycket ytlig eller
ingen myometrieinväxt. Däremot har lågt differentierade tumörer en klar tendens att infiltrera
djupt i myometriet. I ett prospektivt material bestående av 220 kirurgiskt stadieindelade
patienter har man funnit ett klart samband mellan differentiering och lymfkörtelengagemang.
Vid högt, medelhögt och lågt differentierade tumörer påvisades positiva bäckenkörtlar i 2.2%,
11.4% och 26.8% och positiva paraaortala körtlar i 1.4%, 11.1% och 30.3%. Sambandet mellan
differentieringsgrad och myometrieinvasion resp. körtelengagemang förklarar varför tumördifferentieringen har stor betydelse vid prognosbedömning. Högt och lågt differentierade
tumörer är relativt lätta att diagnostisera. Medelhög differentieringsgrad är heterogen och därför
svårbedömbar.
Myometrieinfiltration
En av de säkraste prognostiska faktorerna är tumörens infiltrationsdjup i myometriet. På ett
prospektivt material bestående av 910 patienter visade Jones en 5-årsöverlevnad på 80.8% om
ingen invasion av myometriet förelåg, d.v.s. att tumören enbart var lokaliserad till endometriet.
Överlevnaden försämrades inte vid ytligt myometrieinvasion. Vid djup infiltration sjönk
5-årsöverlevnaden till 60%. Lutzman visade i sitt material att inte enbart den djupa
myometrieinfiltrationen utan också infiltrationens närhet till serosaytan är viktig.
Myometrieinfiltration ingår numera i den kirurgiska stadieindelningen.
Lymfkörtelmetastasering
Positiva körtlar i bäckenet eller paraaortalt försämrar prognosen. För patienter med körtelpositivitet ligger 5-årsöverlevnaden under 50%. Det finns ett klart samband mellan förekomst av
positiva körtlar, tumördifferentiering och myometrieinfiltration, vilket tidigare redan diskuterats.
Dessa faktorer ingår numera i den kirurgiska stadieindelningen.
DNA-analys
Under senare årtionden har två metoder för DNA-analys blivit etablerade, statisk- och
flödesteknik. Båda har sina för- och nackdelar. Hittills har emellertid oftast flödesmetoden
använts. Två former av DNA-analys kan användas för prognostisk bedömning av cancercellerna.
a)
DNA-ploidi: Undersökningen ger information om DNA-innehållet i cellerna,
jämfört med normala cellers. Skillnaden uttrycks i form av DNA-index, där de
normala cellerna har ett index på 1.0. Celler, som avviker från detta, kallas
aneuploida. Mellan 15 och 30% av corpuscancrarna är aneuploida.
Andelen aneuploida populationer förekommer betydligt oftare inom den
lågdifferentierade gruppen, där förekomsten kan uppgå till 40%. Antagligen har
just därför enligt vissa bedömare aneuploiditet störst prognostisk betydelse bland
lågdifferentierade
tumörer.
Cancer corpus uteri 23
Prognostiska faktorer
Patienter med den tumörtypen har signifikant sämre 5-årsöverlevnad än patienter
med lågt differentierade diploida tumörer. DNA-ploidistatus bedöms som en stark
och oberoende prognostisk variabel.
b)
S-fasfraktion: Undersökningen ger information om antalet DNA-syntetiserande
celler, som utrycks i procent (celler i S-fas/totalt antal x 100). Undersökningen ger
troligen pålitligt resultat enbart vid analys av färskt eller fruset material. En väl
genomförd S-fasbedömning är enligt flera rapporter den mest pålitliga prognostiska
faktorn vid corpuscancer.
Ålder
Flera studier har visat att äldre kvinnor (> 70 år) med corpuscancer har signifikant sämre 5årsöverlevnad än yngre. Hos äldre förekommer oftare lågt differentierad tumör med mer
avancerat stadium och typ II tumörer, vilket förklarar de sämre överlevnadssiffrorna.
p53
Flera molekylära parametrar har visat prognostisk signifikans i vissa studier och öppnat
möjligheten för att bedöma extrauterin spridning av sjukdomen i huvudsak till lymfkörtlarna.
p53 är en av mest undersökta gener vars proteinprodukt har en viktig roll i regleringen av
cellcykeln. Resultaten av mutation(er) kan detekteras genom immunohistokemiska undersökningar av proteinuttryck.
Ibland åtskilliga arbeten bör nämnas ett nyligen publicerat från Mayo kliniken, som visar
betydelsen av p53. Författarna har funnit att överexpression av p53 i skrapmaterialet är en viktig
prediktor för lymfkörtelinvasion. Funktionsanalys av p53 genen kan ge ytterligare stark
prognostiserande information och kan styra den postoperativa behandlingen.
Cancer corpus uteri 24
Stadieindelning
Stadieindelning
Kirurgisk stadieindelning av endometriecancer (FIGO
1988)
Stadium I
Tumören begränsad till corpus uteri
Stadium IA Tumören begränsad till endometrieslemhinnan
Stadium IB Invasion ≤1/2 myometriet
Stadium IC Invasion >1/2 myometriet
Stadium II
Tumörnedväxt i cervix
Stadium IIA Enbart körtelengagemang i endocervix
Stadium IIB Stromainvasion i cervix
Stadium III
Tumör utanför uterus
Stadium IIIA Tumören invaderar uterus serosa och/eller adnexa och/eller positiv cytologi i
buksköljvätska eller ascites
Stadium IIIB Tumören växer in i vagina (direkt överväxt eller metastaser)
Stadium IIIC Metastaser till bäckenlymfkörtlar och/eller paraaortala lymfkörtlar
Stadium IV
Fjärrmetastasering eller engagemang av
blåsslemhinnan eller tarmslemhinnan
Stadium IVA Tumörinvasion av blåsan och/eller tarmmukosan
Stadium IVB Fjärrmetastaser (exkluderande metastaser till vagina, bäckenserosan
eller adnexa, inkluderande metastaser till intraabdominella lymfkörtlar andra än paraaortala
och/eller bäckenlymfkörtlar)
Cancer corpus uteri 25
Stadieindelning
Klinisk stadieindelning (FIGO 1988)
Stadium I
Tumör i corpus uteri
Stadium IA
Stadium IB
Sondmått ≤8 cm
Sondmått >8 cm
Stadium II
Tumörnedväxt i cervix
Stadium III
Tumören har invaderat utanför uterus men ej utanför
bäckenet
Stadium IV
Tumörutbredning utanför bäckenet eller
tumörengagemang av blåsslemhinna eller
rektalslemhinna
Stadium IVA Överväxt på intilliggande organ som urinblåsa, rektum, sigmoideum eller tunntarm
Stadium IVB Fjärrmetastaser
Cancer corpus uteri 26
Riskgruppsindelning och behandling
Riskgruppsindelning och behandling
Behandling av corpuscancer stadium I och II
Lågrisk
Grad 1 och 2 + diploid + <50 % myometrieinfiltration och
S fas < 8 % och
P53 negativ
Terapi: hysterektomi + soe bilateralt
Medelhög risk A
Grad 1 och 2 + diploid + < 50% myometrieinfiltration och
S-fas > 8 % och
P53 negativ
Terapi: hysterektomi + soe bilateralt + vaginalt Iridium
Medelhög risk B
Patienter under 70 år samt ett av nedanstående
Grad 3 + diploid + <50 % myometrieinfiltration eller
Grad 1-2 + aneuploid + <50 % myometrieinfiltration eller
Grad 1-2 + diploid + >50 % myometrieinfiltration eller
P53 positiv eller
Klinisk misstanke på stadium II (där man vid operation verifierar växt i cervix)
Terapi: hysterektomi + soe bilateralt + körtelutrymning i
bäckenet + vaginalt Iridium, vid positiva körtlar även extern strålbehandling.
Patienter som ej körtelutryms får förutom vaginalt Iridium även extern strålbehandling om två
parametrar (grad 3, aneuploid, >50 % myometrieinfiltration) av ovanstående föreligger.
Medelhög risk C
Patienter över 70 år samt ett av nedanstående
Grad 3 + diploid + <50 % myometrieinfiltration eller
Grad 1-2 + aneuploid + <50 % myometrieinfiltration eller
Grad 1-2 + diploid+ >50 % myometrieinfiltration eller
P53 positiv eller
Klinisk misstanke på stadium II (där man vid operation verifierar växt i cervix)
Terapi: hysterektomi + soe bilateralt (individuell bedömning för körtelutrymning) + vaginalt
Iridium + vid positiva körtlar extern strålbehandling.
Patienter som ej körtelutryms får förutom vaginalt Iridium även extern strålbehandling om p53
positivitet eller lymfkärlinväxt eller kirurgiskt stadium II föreligger.
Högrisk
UPSC (uterine papillary serous cancer) eller
Klarcellscancer eller
MMMT (müllersk blandtumör) eller
Minst två av riskfaktorerna: grad 3, aneuploidi och >50% myometrieinfiltration.
Terapi: hysterektomi utan lymfkörtelutrymning + soe bilateralt + extern strålbehandling och
vaginalt Iridium + ev. kemoterapi.
Cancer corpus uteri 27
Riskgruppsindelning och behandling
Det som alltså skiljer Lågriskgruppen från Medelhög risk A är endast S-fas < eller > 8 %.
Det som skiljer Medelhög risk B från Medelhög risk C är således endast < eller > 70 år.
De skiljaktigheterna leder emellertid till olika postoperativa behandlingar.
Behandling av corpuscancer stadium III och IV
IIIA: Detta stadium innebär maligna celler i buksköljvätska (eller ascites) eller spridning till
bäckenet med undantag för lymfkörtelmetastaser. Tumörmängd och spridning kan variera
mycket och detta innebär med nödvändighet, att behandlingen individualiseras. Vid maligna
celler i buksköljvätskan utan ytterligare makroskopisk spridning ges extern och vaginal strålning
följt av 4 kurer med kemoterapi. Hänsyn får tas till ålder och allmäntillstånd.
Även i övriga fall ges i regel både radio- och kemoterapi. Ordningsföljden kan variera.
IIIB: Vid vaginal tumörspridning opereras patienten i regel inte primärt (Kliniskt stadium III).
Det är lämpligt att först ge kemoterapi och vid god effekt på nytt ta ställning till kirurgi följt av
radioterapi. Vid dålig regress ges istället strålning utan kirurgi. Hänsyn får även här tas till ålder
och allmäntillstånd.
IIIC: Extern och vaginal strålning postoperativt, i många fall följt av 4 kurer kemoterapi. Vid
paraaortala lymfkörtelmetastaser ges strålning även mot paraaortalområdet. I de fallen lymfkörtelmetastaserna ej kunnat exstirperas individualiseras behandling med kemo- och radioterapi.
III (klinisk diagnos): Ett litet antal patienter lämpar sig ej för primär operation p.g.a.
omfattande tumörväxt i bäckenet. I en del fall uppnås en mycket god regress efter kemooch/eller radioterapi. I så fall bör man åter ta ställning till operation. I övriga fall ges individualiserad behandling.
IVA och B (klinisk diagnos): Individualiserad behandling med kemo- och radioterapi.
Cancer corpus uteri 28
Kirurgisk behandling
Kirurgisk behandling
Preoperativ utredning och operation
Syftet med utredningen är att få en uppfattning om tumörutbredning och operabilitet.
Alla patienter som bedöms vara operabla opereras primärt oberoende av stadium. Operationen
bör utföras av en vid tumörkirurgi van operatör, som behärskar extraperitoneal dissektionsteknik
och som vid behov har tillgång till urologisk och/eller tarmkirurgisk hjälp. Vid kliniskt stadium II
med makroskopiskt cervixengagemang skall patienten remitteras till KK SU/S för att genomgå en
modifierad radikal hysterektomi. Kraftigt överviktiga patienter, hos vilka risken för
tumörengagemang i övre delen av buken bedöms vara liten, kan med fördel opereras via
Pfannenstielsnitt för att minska risken för sårkomplikationer efteråt.
Buken sköljs med 200-300 ml Ringer-Acetat. Hysterektomin påbörjas med att sätta peanger över
uterushörnen för att förhindra eventuellt tumörspill från kaviteten. Dissektionsarbetet måste
vara mer omfattande vid hysterektomi med malign diagnos och en väl synlig vaginalmanschett
runt om cervix är ett minimikrav. Efter delning av rotundaligamentet och peritoneum parietale
mot infundibulopelvicum kan lymfkörtlar vid iliakakärl och i obturatorlogen inspekteras och
eventuellt extirperas. Under alla omständigheter kartläggs förhållandena i bukhålan som vid
ovarialcancer med inspektion och palpation av levern, diafragmakupolerna, oment, paraaortala
lymfkörtlar, parakoliska rännor, hela tarmen och mesenteriet. I lilla bäckenet kartläggs tumörens
utbredning och eventuell överväxt på blåsa, adnexa och bäckenväggar noteras.
Vid tumörspridning utanför uterus eftersträvas vid operation maximal tumörreduktion med
supra- eller infrakolisk omentektomi. Om resektionen inte är möjligt skall suspekta förändringar
biopseras och därefter markeras med metallclips. Lymfkörtelutrymning utan klinisk misstanke
om tumörväxt bör endast göras på patienter hos vilka informationen från lymfkörtelutrymning
blir styrande för planering av efterföljande adjuvant behandling som vid medelhögriskgrupp B och
C. Vid negativa lymfkörtlar behöver extern strålbehandling inte ges.
Då uterus avlägsnats skall preparatet skäras up ventralt sagittalt (med ett snitt från kl 12 till 6) för
att kunna bedöma infiltrationsdjup och eventuell växt i cervix. Storleken på tumören (diameter)
bör noteras. Peroperativ bedömning av infiltrationsdjupet är hos vissa patienter nödvändig för att
avgöra om lymfkörtelutrymning ska göras. Patienter som befunnits tillhöra medelhögriskgrupp B
och C bör genomgå en lymfkörtelutrymning efter en individuell bedömning.
Lymfkörtelutrymningen innebär att lymfkörtelstationerna runt arteria iliaca externa, arteria iliaca
communis och i obturatorlogerna utryms. Minimum 20 körtlar bör finnas i preparatet någorlunda
jämt fördelat mellan de olika stationerna.
Bedömning av cervixengagemang är särskilt viktig hos patienter som preoperativt misstänks
tillhöra medelhögriskgrupp B endast pga cancerceller i cervixfraktionen av skrapet. Om
makroskopisk bedömning stärker misstanken, att det rör sig om stadium II, skall lymfkörtelutrymning göras.
Operation via laparoskopi (LAVH)
Användande av LAVH i selekterade patientgrupper har funnit bred acceptans internationellt och
betraktas inte längre som kontroversiellt.
På kliniker, där det finns både laparoskopisk och tumörkirurgisk kompetens, kan behandlingen
av corpuscancer omfatta även LAVH.
Cancer corpus uteri 29
Kirurgisk behandling
Operationen påbörjas som en diagnostisk laparoskopi, där man bedömer cancerns utbredning.
Buksköljvätska tas, och man fortsätter med att koagulera av tuborna, så att ett eventuellt spill
förhindras precis som vid laparotomi.
Ovaricakärlen kan med fördel delas med laparoskopisk teknik och resterande delen av
hysterektomi kan göras med vaginal teknik. LAVH bör reserveras för de patienter där lymfkörtelutrymning bedöms som ej aktuell.
Vaginal hysterektomi
Vaginal hysterektomi kan betraktas som alternativ till enbart strålbehandling hos patienter med
kontraindikation mot abdominell kirurgi och kan oftast göras i spinal bedövning. Kirurgisk
stadieindelning blir dock vid vaginal hysterektomi inkomplett, då man inte kan explorera buken.
Dessutom kan transvaginal salpingo-ooforektomi vara tekniskt svårt att utföra. Vaginal hysterektomi bör därför reserveras endast för patienter med starka kontraindikationer mot abdominell
kirurgi.
Sammanfattning
Alla patienter som bedöms vara operabla opereras primärt oberoende av stadium med adekvat
hysterektomi. Vid tumörspridning utanför uterus eftersträvas maximal tumörreduktion. Vid
kliniskt stadium II med makroskopiskt cervixengagemang skall patienten remitteras till KK
SU/S. Kliniskt misstänkta lymfkörtlar skall alltid exstirperas eller biopseras medan lymfkörtelutrymning utan klinisk misstanke bör reserveras för patienter hos vilka informationen från
lyfkörtelutrymning förväntas bli styrande för planering av efterföljande adjuvant behandling
(medelhögriskgrupp B och C).
Riktlinjer i korthet
1.
Alla patienter som bedöms vara operabla opereras primärt.
2.
Pre- och peroperativ bedömning av prognostiska faktorer är nödvändig för att
identifiera fall med hög risk för lymfkörtelmetastaser.
3.
Operationen bör utföras av en vid tumörkirurgi van operatör och skall omfatta
adekvat hysterektomi, SOE bilateralt, kartläggning av förhållandena i buken och
vid tumörspridning utanför uterus maximal tumörreduktion.
4.
Lymfkörtelutrymning för stadieindelning bör göras endast i medelhögrisk grupp B
och C.
5.
Vid synligt eller palpatoriskt lymfkörtelengagemang skall de aktuella lymfkörtlarna
alltid exstirperas/biopseras.
Cancer corpus uteri 30
Preoperativ
bedömning
G1-2 och
diploid
Operation
Hysterectomi+ SOE
bilateralt +
myometriebedömning
Infiltration
Lymfkörtelutrymning
<50 %
nej
>50 %
ja
och p53 negativ
G1-2 och
diploid
Hysterectomi+ SOE
bilateralt +
myometriebedömning
oavsett
ja
och p53 positiv
G1-2 och
aneuploid
samt
G3 oavsett
och diploid
och
p53
G3 och
aneuploid
eller
klarcellscancer
eller
serös cancer
eller
müllersk
blandtumör
Hysterectomi+ SOE
bilateralt +
myometriebedömning
Hysterectomi+ SOE
bilateralt +
myometriebedömning
<50%
ja
>50%
nej
oavsett
nej
oavsett
ja
och oavsett p53
Stadium II
Hysterectomi+ SOE
bilateralt +
myometriebedömning
Grad 1-högt differentierad
Grad 2-medelhögt differentierad
Grad 3-lågt differentierad
Strålbehandling
Strålbehandling
Radioterapin har sedan början av 1900-talet haft en framträdande plats vid behandling av
corpuscancer. Sverige, speciellt Radiumhemmet i Stockholm, har spelat en viktig roll i
utvecklingen framför allt med den så kallade Heymanpackningen (se nedan). Under flera
årtionden var den vanligaste behandlingsformen intrakavitär strålning, följd av kirurgi. Denna
behandlingmodell har nu huvudsakligen ersatts av primär kirurgi med dess möjligheter att
noggrannare kartlägga tumörutbredningen och att anpassa eventuell strålbehandling därefter. Det
är endast ett fåtal patienter med tidig corpuscancer, som behandlas med enbart intrakavitär
strålning.
Strålbehandlingsteknik
Tre former av strålbehandling kan komma ifråga:
Intrakavitär strålning
Extern strålning
Interstitiell strålning
Intrakavitär strålbehandling (intrauterin och vaginal)
Denna behandlingsform, kännetecknas av hög dos lokalt i tumören. Dosen avtar sedan snabbt
med ökande avstånd från strålkällan (inversa kvadratlagen). Den så kallade Heymanpackningen
beskrevs av James Heyman vid Radiumhemmet 1935 och innebar att corpuskaviteten packades
med radiumkapslar av lämplig storlek. Man eftersträvade att utvidga kaviteten och på så sätt
minska väggtjockleken för att få bästa möjliga effekt även i myometriets djupare delar. Från
strålskyddssynpunkt var radiumbehandling med denna teknik olämplig. Behandlingstiderna var
dessutom långa. Vid mitten av 80-talet ersattes i Göteborg radium med cesium (båda lågdosrat).
Denna behandling gavs med automatisk efterladdningsteknik, vilket helt eliminerade
bestrålningen av personalen. Behandlingstiderna mer än halverades. Cesium har nu ersatts av
192
Iridium (högdosrat), vilket minskar behandlingstiderna ytterligare och även i övrigt förenklar
behandlingen. Denna ges i corpus och i cervix-vagina i samma seans och i spinalanestesi.
Sammanlagt ges 3 behandlingar med 1 veckas intervall.
1. Intrakavitär strålning
A. Intrauterin + vaginal behandling (ej opererade patienter)
192
Strålkälla
Iridium (högdosrat)
Dos
3 x 8,5 Gy/15 mm djup i myometriet, 3 x 6 Gy på 2 mm djup i vagina.
Tre behandlingar med 1 veckas intervall.
B. Vaginal behandling (opererade patienter)
Applikator: Vaginalcylinder med 20-30 mm diameter. Vagina bestrålas till 1 cm innanför
urethramynningen.
192
Strålkälla
Iridium (högdosrat)
Dos
3 x 3,75 Gy/2 mm djup (Patienten har fått extern strålning) eller 3 x 5,9 Gy/2 mm
(patienten har ej fått extern strålning). Tre behandlingar med en veckas intervall.
Cancer corpus uteri 32
Strålbehandling
2. Extern strålbehandling
Till skillnad från den intrakavitära strålningen, ger denna behandling en homogen dos inom ett
välavgränsat område. Behandlingen ges via fyrfältsteknik. Planeringen görs med hjälp av datorsimulering.
Strålkälla
Linjäraccelerator
Fotonenergi 15 Megavolt
Dos
46 Gy i 2 Gy fraktioner (c:a 4 veckors behandlingstid)
3. Interstitiell strålbehandling
Denna teknik innebär att radioaktiva isotoper, vanligtvis 192Iridium, i form av trådar eller nålar
placeras i tumören. Metoden kan i enstaka fall komma i fråga vid vaginala metastaser, ofta i
kombination med annan behandling.
Biverkningar vid strålbehandling
Kombinationsbehandling av tumörer i form av kirurgi och strålning leder ofta till ökad risk för
både akuta och sena komplikationer. Vanligast är strålinducerade förändringar i tarmen. Den
akuta strålreaktionen beror på utarmning av stamceller i tarmkryptorna, medan den sena
reaktionen orsakas av kärlförändringar, som leder till atrofi av mucosan och fibros i muskellagret.
Tunntarmsslyngor, som är fixerade av postoperativa sammanväxningar, är mer känsliga för
strålning. Tunntarmen är känsligast, tjocktarmen tolererar strålningen något bättre medan
rektum är tåligast. Man har också kunnat uppmäta olika strålkänslighet för normalvävnad mellan
olika individer.
Vid enbart vaginal strålbehandling är biverkningsfrekvensen med nu aktuella doser mycket låg.
Vid extern strålning är denna högre. Enligt en studie där drygt 300 patienter behandlades med 46
Gy var frekvensen sena biverkningar 25%. De flesta var milda eller måttliga (grad 1 och 2) men 3
% (10 patienter) hade allvarliga biverkningar av grad 3 och 4, samtliga gastro-intestinala. En
patient, som hade Mb Crohn, dog efter behandlingen och i 9 fall krävdes kirurgi för att återställa
tarmfunktionen.p.g.a. stenos i colon sigmoideum (3 patienter) eller tunntarm (6 patienter). Sena
biverkningar var vanligare efter behandling mot fram och bakfält jämfört med 4-fältsteknik. Det
var inget samband mellan patientens ålder och risk för biverkningar. I hälften av fallen blev
patienten besvärsfri inom en 5-årsperiod. Detta gällde ej vid grad 3 biverkningar.
Akuta biverkningar
Gastrointestinala
Diarré är tillsammans med uppkördhet och gasbildning de vanligaste förekommande
biverkningarna. Tarmslemhinnan är känslig för strålning men graden av besvär är individuell.
Loperamid ges, 1-2 tabletter åt gången, upp till 8 tabletter/dygn. Om detta inte hjälper kan man
prova opiumdroppar (0,2-0,4 ml x 3-4). Vid anala besvär lindrar t.ex. Xyloproct. Diarrén avtar
oftast inom ett par veckor efter avslutad behandling. Kostråd ges i form av minskat fettintag,
minskat intag av mjölksocker, undvikande av fiberrik föda samt gärna tillägg av Dofilus eller
liknande. Dessutom rekommenderas rikligt med vätska och gärna flera små måltider.
Illamående kan ibland uppstå. Detta lindras genom att äta flera små måltider samt gärna salt mat.
Vid behov ges antiemetika, i första hand 5-HT3-blockerare, som även har god effekt vad beträffar
diarrén.
Eventuell inläggning på vårdavdelning kan bli aktuell om kraftig diarré, illamående eller uttalad
trötthet uppstår. Dietistkonsult görs vid behov. I undantagsfall kan parenteral nutrition behövas.
Cancer corpus uteri 33
Strålbehandling
Trötthet under strålbehandlingen är vanligt förekommande. Patienterna uppmanas att vila och ta
det lugnt.
Blåsbesvär
Besvär från urinblåsan och urinröret kan förekomma i form av trängningar och sveda. Symptomen
liknar dem vid urinvägsinfektion. Urinodling bör göras frikostigt. Mot besvärande trängningar
kan tolterodin (Detrusitol) prövas.
Sena biverkningar
Med sena biverkningar avses de som uppkommer senare än tre månader efter avslutad
strålbehandling. Huvuddelen av dessa utvecklas inom loppet av tre år och endast enstaka fall efter
fem år. Det förefaller som om komplikationer från tarmen kommer något tidigare än
komplikationer från blåsan.
Tarmbesvär
Vanligast är besvär från rektum-sigmoideum i form av proktit, tenesmer och diarré. Ospecifika
buksmärtor är också vanligt. Ulcerationer och stenoser kan förekomma. Hämorrhagisk proktit
kan periodvis behandlas med kortisonlavemang. Förändringar i tunntarmen kan ge upphov till
inflammation och även subileustillstånd. Förutom diarré kan man se steathorré samt ibland
malnutrition. Skada i tarmmucosan kan orsaka laktosintolerans, gallsyremalabsorption och
bakterieöverväxt i tunntarmen pga. ändrad motorik samt fettmalabsorption.
Förutom åtgärder som vid akuta tarmbesvär kan fettreducerad kost prövas (dietistkonsult).
Eventuell laktosintolerans kan lindras med diet. Vid behov konsulteras gastroenterologisk
expertis.
Tarmbesvären behandlas så långt som möjligt konservativt. Kirurgi utföres endast i undantagsfall
(obstruktion, perforation, fistlar), då bestrålad tarm ofta är fixerad och skör samt läker dåligt.
Blåsbesvär
Trängningar och ökad miktionsfrekvens kan förekomma.
Vaginala besvär
Förändringar i form av minskad vävnadselasticitet, atrofi, torra slemhinnor, synekier och
eventuell fibrosutveckling leder ofta till sexuell dysfunktion.
Vad beträffar de vaginala besvären är profylaktiska åtgärder meningsfulla. Ett aktivt sexuellt
samliv motverkar fibrosutveckling och det är därför bra att komma igång med samlivet så snart
man återhämtat sig.
Skelettförändringar
Lågt sittande rygg- och höftsmärtor orsakade av insufficiensfrakturer kan uppträda 1-2 år efter
avslutad strålbehandling. Vanligaste lokalisationen är sacroiliacalederna men ibland även os pubis.
Skelettscintigrafi visar onormalt upptag och diagnosen bekräftas av datortomografi eller MR.
Behandlingen består av vila, NSAID, sjukgymnastik och ev bifosfonater. Läkningsförloppet är
långdraget. En predisponerande faktor är ostoeporos. Symtom och röntgenfynd kan förväxlas
med dem vid skelettmetastaser, som är ovanliga vid gynekologisk cancer.
Cancer corpus uteri 34
Strålbehandling
Palliativ strålbehandling
Skelettmetastaser
Symptomgivande skelettmetastaser är som vid övriga gynekologiska tumörer ovanliga och bör
verifieras histologiskt eller cytologiskt före eventuell strålbehandling, speciellt om de är belägna
inom tidigare strålbehandlat område. Behandlingen ges med 5 Gy x 4 och har ofta god
smärtlindrande effekt. Det är möjligt att man i stället kan ge 8 Gy x 1 med samma resultat. Man
kan överväga förnyad strålning även om patienten tidigare fått behandling mot samma område.
Hjärnmetastaser
Hjärnmetastaser är mycket ovanliga vid endometriecancer. Strålbehandling ges med 3,7 Gy x 8.
Vid solitära metastaser bör kirurgi övervägas, speciellt om patienten i övrigt är kliniskt tumörfri.
Lymfkörtelmetastaser
Vid lymfkörtelmetastaser i ljumskar, axiller eller fossae supraclaviculares bör strålbehandling
övervägas. Denna kan i sällsynta fall vara kurativ och man kan ge relativt hög dos (60 Gy) utan
risk för allvarliga biverkningar. Däremot är strålbehandling av stora paraaortala lymfkörtelmetastaser av tveksamt värde.
Blödningar
Vid blödande tumörer i vagina eller urinblåsa kan strålbehandling med 5 Gy x 4 ges mot ett litet
fält. Eftersom det i regel rör sig om patienter i senstadiet av sin sjukdom kan behandlingen ges
även om patienten tidigare fått strålning mot bäckenet men dosen bör då minskas till 5 Gy x 3.
Cancer corpus uteri 35
Systembehandling
Systembehandling
Hormonell behandling
Gestagenbehandling
Det är nästan 30 år sedan Kelley och Becker första gången beskrev möjligheten att behandla
disseminerad endometriecancer med gestagenpreparat. Sedan dess har flera studier bekräftat
deras resultat. Generellt svarar en tredjedel av corpuscancrarna med antingen komplett eller
partiell remission på gestagenbehandling. Effekten varierar dock beroende på tumörens
differentieringsgrad.
Vid högt differentierad cancer fann man objektivt svar i mellan 30-40% och vid lågt
differentierade tumörer mellan 0-15%. Dessa skillnader beror förmodligen på att
högdifferentierade tumörer i större utsträckning innehåller östrogen- och progesteronreceptorer.
Således är de mer hormonkänsliga än lågt differentierade bland vilka receptornegativitet ofta
förekommer.
Gestagenbehandling kan ges peroralt eller i intramuskulär injektion. Administrationssättet
påverkar inte tumörsvaret, men föreslagna doser är olika för perorala och för injektionspreparaten. Fördelar med peroral administrering av gestagenet är, att man snabbare uppnår
effektiv koncentration i blodet, vilket lika snabbt sjunker när behandlingen avbryts. Enligt
observationer behövs minst tre månaders behandling innan full effekt uppnås.
I Sverige ges gestagenbehandling vanligtvis som högdos medroxyprogesteronacetat (MPA).
Dosering: 500 mg dagligen i 3 veckor därefter 500 mg 2 ggr i veckan per os.
Biverkningarna är relativt få. Vätskeretention, lätt viktuppgång och en viss ökad risk för trombos
har beskrivits, särskilt hos patienter som redan vid behandlingens början har övervikt.
Adjuvant gestagenbehandling är omdiskuterad. Sannolikt påverkar en sådan behandling inte
överlevnad. Däremot kan den ge biverkningar.
Sekventiell behandling
I flera år har man försökt att kombinera gestagener och antiöstrogener vid behandling av
corpuscancer. Grundteorin bakom den sekventiella behandlingen är att inledande behandling
med antiöstrogen inducerar progesteronreceptorer i östrogenreceptorpositiva celler. Efter en
behandlingsperiod med antiöstrogener byter man till ett gestagenpreparat, med fördel MPA. Det
sistnämnda preparatet skulle då vara mer effektivt tack vare utökat antal progesteronreceptorer.
Flera studier har emellertid inte kunnat redovisa bättre effekt än för de två preparaten separat.
Den sekventiella behandlingen är dock fortfarande lovande och kan bli ett alternativ i framtiden,
om man lyckas finna rätta sekvenstider.
Cancer corpus uteri 36
Systembehandling
Cytostatikabehandling
Sedan flera årtionden är det känt att flera cytostatika är aktiva mot endometriecancer. Ändå har
cytostatikaterapin inte blivit riktigt etablerad för behandling av sjukdomen. Det är flera tunga
fakta som begränsar användandet av cytostatika.
a.
Endometriecancer har en relativt god femårsöverlevnad, c:a 80 %.
Åttio procent av patienterna tillhör stadium I och behöver sällan
systembehandling.
I vissa fall, då sjukdomen är mer avancerad, användes vanligtvis radioterapi och i
metastas- och recidivbehandlingen föredrar man hormonell behandling med
betydligt lägre biverkningsfrekvens.
b.
Cytostatikaterapi är ofta ineffektiv vid behandling av corpuscancerrecidiv inom
bestrålat område.
c.
En möjlig anledning till att cytostatikaterapi inte har vunnit större mark inom
behandlingen av endometriecancer kan vara, att det är svårt att evaluera
behandlingseffekten vid recidiv, då enbart 25-30% av dessa ligger utanför tidigare
bestrålat område.
d.
Patienter med endometriecancer är ofta överviktiga, har diabetes, hypertoni och är
över 70 år, vilket minskar toleransen för cytostatika.
Singelpreparat
I början av 70-talet behandlades c:a 100 patienter med recidiverande endometriecancer i flera Fas
II-studier med totalt 15 olika cytostatikapreparat. De vanligaste preparaten var olika alkylerande
droger, antimetaboliter och doxorubicin (Adriamycin). Dessa singelpreparat, som visade sig vara
aktiva vid endometriecancer, ledde till objektiv respons i mellan 20-30%. En stor nackdel med
singelbehandling är att effekten är kort och sällan överstiger 3 månader. Av ovannämnda preparat
var doxorubicin det som utmärkte sig och används fortfarande.
Kombinationsbehandling
Ett fåtal studier har publicerats där man företrädesvis använde cisplatinbaserade kombinationer.
Responsfrekvensen har varierat mellan 20-50%. Kombinationsterapi enligt Muggia och
medarbetare är mest effektiv vid recidiv utanför lilla bäckenet, särskilt vid lungmetastaser.
Effekten är betydligt mer långvarig efter kombinationsbehandling än efter behandling med
singelpreparat.
Adjuvant cytostatikaterapi kan vara av värde för vissa selekterade patientgrupper. Med hänsyn till
biverkningarna och den relativt dåliga effekten vid endometriecancer bör cytostatikaterapi bara
ordineras av specialist i gynekologisk onkologi.
Cancer corpus uteri 37
Substitutionsbehandling
Substitutionsbehandling
Det är väl känt att endometriecancer är en östrogenberoende tumör. Ett stort antal
undersökningar i litteraturen har visat, att endogent producerat eller exogent tillfört östrogen
utan samtidig progesteron produktion eller behandling ökar risken för utveckling av
endometriecancer.
Sedan 1975 har man i studier kunnat visa att sekventiellt tillfört gestagen under minst 10 dagar per
cykel påtagligt minskar risken för utveckling av corpuscancer. Enstaka aktuella studier har till och
med kunnat påvisa en skyddande effekt av östrogen-gestagenbehandling hos postmenopausala
kvinnor då de jämförts med en obehandlad grupp om gestagenet givits i låg dos på kontinuerlig
daglig basis.
Ovanstående samband mellan östrogen och endometriecancer utgör orsaken till att man sedan
lång tid ansett det vara olämpligt att ge HRT till kvinnor som behandlats på sedvanligt sätt med
bl.a. hysterektomi p.g.a att man eventuellt kan stimulera tillväxten av ockulta tumörceller. Det
vetenskapliga underlaget för ett sådant samband hos färdigbehandlade endometriecancerpatienter är dock bräckligt. De flesta studier är retrospektiva och saknar kontrollgrupp,
vilket medför att man inte kan utesluta en ”selection bias”.
Många studier har endast inkluderat patienter i tidiga stadier och ofta har det förflutit lång tid
efter kirurgi innan man påbörjat HRT. En sådan undersökning från 2001 inkluderade 75 kvinnor
med endometriecancer som fick HRT efter det att dom var färdigbehandlade och dessa
jämfördes med en lika stor matchad kontrollgrupp av kvinnor som inte fick HRT.
Behandlingstiden med HRT var i genomsnitt 83 månader och uppföljningen hos icke-användare
var 63 månader. Återfallsfrekvensen hos HRT-användare var i denna studie 1 % medan man
noterade recidiv hos 15% av icke-användarna (p < 0.006).
Den enda prospektiva randomiserande studien som gjorts initierades av Gynecological Oncology
Group (GOG) i USA. Man hade i denna undersökning planerat att randomisera cirka 1000
patienter i 2 grupper till HRT alternativt placebo efter behandling för endometriecancer.
Dessvärre avbröts denna studie, sedan man inkluderat totalt 1200 patienter i samband med att
den första WHI-studien publicerats i juli 2002.
I en preliminär rapport från 2004 fann man att recidivfrekvensen i HRT gruppen var 2.3 %
jämfört med 1,6 % i placebogruppen. Dödsfall beroende på endometriecancer rapporterades i
dom båda grupperna vara 0,8 respektive 0,6 %. Som ett bifynd kunde man notera att bröstcancer
inte rapporterades i något fall i östrogengruppen medan man diagnostiserade denna malignitet
hos 3 kvinnor i placebogruppen.
De flesta patienter som drabbas av endometriecancer är postmenopausala. Pga östrogenbristen
upplever många av dessa kvinnor en allmänt försämrad livskvalité inkluderande värmevallningar/
svettningar, nedsatt sexlust och humörförändringar.
För många av dessa kvinnor med symtom kan HRT vara ett utmärkt alternativ för att förbättra
livskvalitén. Dock saknas som tidigare nämnts konklusiva data som stödjer specifika
rekommendationer avseende behandling med HRT till färdigbehandlade endometriecancerpatienter. Det är inte heller känt huruvida det är nödvändigt att ge gestagen i tillägg till
östrogenbehandlingen. Mot bakgrund av senare tids data från WHI studien och Million Women
Study om samband mellan bröstcancer och gestagen ter sig rekommendationen om
gestagentillägg till dessa hysterektomerade kvinnor i dag mer tveksam än tidigare.
Cancer corpus uteri 38
Substitutionsbehandling/Behandling av recidiv
Behandlingsrekommendationer
Det är tveksamt om vi inom en nära framtid kommer att kunna få ta del av invändningsfria
studier som belyser risker kontra vinster med HRT till behandlade endometriecancerpatienter.
Följande rekommendationer kan ges i dag:
1.
Vid atrofirelaterade besvär rekommenderas lokal östrogenbehandling.
2.
Hos patienter med uttalade vegetativa besvär kan behandling med medelpotenta
östrogener ex T.Progynon eller Depotplåster Evorel hjälpa.
Det finns i dag inga hållpunkter för att ge gestagentillägg i dessa fall.
3.
I fall med mer avancerad tumör bör man i varje enskilt fall noggrant värdera föroch nackdelar och recidivrisk. I första hand bör alternativ behandling övervägas t
ex SSRI-preparat, akupunktur och psykologisk rådgivning.
Behandling av recidiv
Recidivbehandlingen är i högsta grad individuell. Solitära metastaser behandlas i huvudsak
antingen med strålbehandling eller kirurgi. Disseminerade förändringar lämpar sig enbart för
cytostatika- eller hormonbehandling. För detaljerad utformning av dessa behandlingar hänvisas
till systembehandling resp. radiologisk behandling.
För att patienter i regionen skall få en förhållandevis enhetlig recidivbehanding behöver
ställningstagande till behandlingsformen göras av gynonkologiska specialister vid JK.
Se vårdprogram ”Omvårdnad vid gynekologisk cancer”.
Cancer corpus uteri 39
Flödesschema
Flödesschema för omhändertagande av patienter med corpuscancer
Senast vecka
2
nivå
gynekologisk
mottagning
4
patient flöde
klin.undersökn.
besked om:
ev. endometriebiopsi
-PAD
6
PIN +
fraktionerad
abrasio
klinisk
stadieindelning
remiss/åtgärd
8
10
12
kvinnoklinik
(KK)
remiss
remiss
remiss
PAD
PIN +
-PAD (lokal
patolog)
-DNA-analys
(ploidi)
-p53
frakt.
abrasio
besked om
-PAD
-DNAanalys
-p53
op-anmälan
bedömning av
riskfaktorer
operation med
eller utan körtelutrymning.
Preparatet skärs
upp ventralt och
sagittalt av
patolog*
remiss
PAD
besked om:
- PAD
-DNA-analys
-p 53
preliminärt besked
om fortsatt
handläggning
remiss till JK, för
eftergranskning
remiss rtg
pulm
ev. övrig
utredning
DNA-analys
(S-fas)**
p 53
om detta saknas
14
16
JK (gyn.onk)
KK
JK/onk. Borås
gynekologisk
mottagning
svar från JK till
inremitterande
kallad för
eventuell
efterbehandling
kontroller
under 5 år efter
avslutad
behandling
kirurgisk
stadieindelning
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Patienten får slutligt
besked om
fortsatt handläggning
referensdemonstration
av PAD
riskgruppsindelning
och bedömning av
eventuell
efterbehandling
slutlig
histopatologisk
diagnos
*bedömning av
myometrieinfiltration
**helst färskt/
fruset (JK)
blanketter
bilaga 1-6
ej opererade
patienter
Kvalitetsregister
blankett nr 1
överväg
remiss
till JK
3 mån
6 mån
6 mån
6 mån
1 år
1 år
1 år
god tillgänglighet
vid symtom på
recidiv
Kvalitetsregister
blankett nr 2+3 till
JK ,skickas sedan
till Onkologiskt
centrum
Cancer corpus uteri 40
Kvalitetsregister
blankett nr 1 till
Onkologiskt
centrum
Kvalitetsregister
blankett nr 4 till
Onkologiskt
centrum
Kvalitetsregister
blankett nr 5
årligen samt nr 6
till Onkologiskt
centrum
Rapportering och uppföljning
Rapportering och uppföljning
Rapportering
Blankett 2 (Kirurgisk behandling) ifylles av utredande/opererande läkare. Kopia läggs i journalen
och originalet skickas till JK-gyn tillsammans med remiss.
Efter referensdemonstration och behandlingsplanering fyller ansvarig läkare på JK i Blankett 3
(Diagnosspecifika uppgifter) och Blankett 4 (Onkologisk behandling) och skickar dessa samt
Blankett 2 till Onkologiskt centrum för registrering. Kopior av blankett 3 och 4 skickas samtidigt
till inremitterande läkare/klinik som komplettering av remissvaret.
Efter avslutad behandling skickas ny/kompletterad blankett 4 till Onkologiskt centrum.
När diagnosen corpuscancer ställts och om patienten inte remitteras till JK skall ansvarig läkare
göra anmälan till Onkologiskt centrum på blanketterna 2+3+4 i tillämpliga delar.
Blankett 1 (Canceranmälan/Kvalitetsregister Gynekologisk Onkologi) ersätter Socialstyrelsens
canceranmälningsblankett. Den fylls i och skickas till Onkologiskt Centrum av primärt
anmälande läkare och senare även av ansvarig läkare på JK.
Uppföljning
Efter avslutad behandling sker uppföljning med gynekologisk undersökning efter 3 månader,
därefter undersökning med 6 månaders intervall tre gånger och med 1 års intervall tre gånger.
Cytologprov från vagina rekommenderas inte.
Blankett 5 (Uppföljning) insändes till Onkologiskt centrum av den läkare som kontrollerar
patienten. Blanketten skickas in minst en gång om året samt vid recidiv och vid död.
Vid dödsfall skickas även en kopia till JK.
Vid recidiv fylls även Blankett 6 (Återbehandling) i av ansvarig läkare på JK eller av ansvarig
läkare på hemorten, beroende på var patienten behandlas.
Återrapportering av kvalitetsregistret
I kvalitetsregister för corpuscancer finns i Västra sjukvårdsregionen grunddata samlade för drygt
2000 patienter från och med 1995 och framåt. Dessa är samlade på Onkologiskt centrum i
Göteborg och utgör underlag för rapportering till FIGO.
I den riskgruppsindelning som hittills använts baserad på differentieringsgrad, myometrieinfiltration och ploidistatus utgör lågriskgruppen 53 %, medelhög riskgrupp 32 % och högriskgruppen 15 %.
Det visar sig vid bearbetning av insamlade data att överlevnaden hos patienter tillhörande låg och
medelhög riskgrupp ej skiljer sig åt. Vad som möjligen är än mer anmärkningsvärt är att canceröverlevnad för patienter i stadium I b är bättre än för stadium I a. Det tycks föreligga en
tillfredsställande förklaring då utfallet i stadium I b troligen kan härledas till en behandlingseffekt medan utebliven överlevnadsskillnad i låg och medelhög riskgrupp måste härledas till en
felaktig riskgruppsindelning.
Vi behöver finna de få patienter i lågriskgruppen som behöver adjuvant behandling och vi måste
inte minst även sortera bort de ur medelhög riskgrupp som ej är i behov av extern strålbehandling. Med detta nya vårdprogram och dess utformning runt fler prognostiska faktorer tror
vi oss om att kunna åstadkomma detta.
Cancer corpus uteri 41
Studier
Studier
LAVH jämfört med abdominell hysterektomi
Bakgrund
Laparoskopisk hysterektomi för endometriecancer rapporterades första gången av Childers and
Surwit 1992 och sedan dess har flera rapporter kommit om vaginal hysterektomi vid lågrisk och
LAVH tillsammans med laparoskopisk lymfkörtelsampling vid högrisk. Det finns endast två
prospektiva, randomiserade studie jämförande LAVH med abdominell hysterektomi med eller
utan lymfkörtelutrymning hos patienter med endometriecancer (Malur, Fram). Blodförlust och
behovet av blodtransfusion var signifikant mindre i den laparoskopiska gruppen medan antalet
lymfkörtlar, operationstid samt frekvensen av postoperativa komplikationer var samma i båda
grupperna. Överlevnad och recidivfri överlevnad var också samma i grupperna efter 24 månader.
Sjukhusvistelsen var signifikant kortare efter laparoskopisk operation.
I många andra studier som dock är retrospektiva (Gemignani, Scribner, Langebrekke) rapporteras
signifikant kortare operationstid vid laparotomi. Skillnaden i frekvensen per- och postoperativa
komplikationer var oftast statistisk signifikant med klar fördel för laparoskopi (Gemignani,
Boike). I så gott som samtliga studier var sjukhusvistelse efter laparoskopi signifikant kortare än
efter laparotomi. I endast ett fåtal retrospektiva studier jämfördes överlevnaden mellan
grupperna, kanske pga litet antal patienter. I de studier man gjorde det (Gemignini, Eltabbakh,
Massi, Malur, Magrina) påvisades inga skillnader vad gäller såväl den recidivfria som den relativa
2-, 3-, och 5-års överlevnad.
Slutgiltigt svar på frågan om jämförbar överlevnad efter laparoskopisk assisterad vaginal
hysterektomi och abdominell kirurgi kan endast komma genom randomiserade studier med stort
antal patienter, som kan följas upp under lång tid. The Gynecologic Oncology Group i USA
startade en sådan studie (LAP 2) men resultaten kan inte förväntas komma under de närmaste
åren.
Projekt
På Kvinnokliniken Sahlgrenska pågår en prospektiv, randomiserad studie omfattande lågrisk
gruppen, som definieras som högt differentierad adenocarcinom samt medelhögt differentierad
och diploid tumör i kliniskt stadium I. Med tanke på antalet patienter som opereras årligen på
KK SU/S kan man knappast förvänta sig få svar på frågan om skillnader i överlevnaden och därför
sattes som endpoint per- och postoperativa komplikationer, längd av sjukhusvistelse och återgång
till normal aktivitet. Sekundär endpoint är livskvalitet och överlevnad.
Endometriecancerstudie (Högrisk)
I denna studie, som pågått under relativt lång tid, randomiseras patienter i högriskgruppen
mellan enbart strålbehandling och strålbehandling + kemoterapi. Ursprungligen var det en nationell studie men man har nu gått samman med EORTC (European organisation for reasurch and
treatment of cancer) för att öka inklusionstakten, som varit låg. Studien kommer att fortsätta och
kriterierna för högriskgruppen är oförändrade. Patienterna inkluderas och randomiseras via JK.
Endometriecancerstudie (Medelhög risk)
Detta är en nationell studie, som även den pågått under lång tid. Patienterna i medelhög
riskgrupp (gamla vårdprogrammet) har randomiserats till antingen enbart vaginal eller extern +
vaginal strålning. Drygt 500 av planerade 570 patienter har randomiserats och studien kommer
för Västra sjukvårdsregionens del att avslutas.
Cancer corpus uteri 42
Hälsoekonomiskt övervägande
Hälsoekonomiskt övervägande
Ekonomiska konsekvenser har beräknats utifrån den nya detaljerade riskgruppsindelningen som
bygger på fler prognostiska faktorer.
Grundprincipen är att hitta ett litet antal patienter ur den tidigare lågriskgruppen som kan ha
nytta av adjuvant extern strålbehandling samt bespara ett något större antal patienter ur den
tidigare medelhöga riskgruppen denna behandling.
Mellan år 1999 och 2003 hade vi i medeltal 255 patienter/år där lågriskgruppen utgjorde 53% (135
patienter). Av dessa 135 patienter är 62% under 70år, vilket innebär 83 patienter. Enligt studier
har ungefär 9 % riskfaktorn muterat p53, vilket motsvarar 8 patienter.
Den tidigare medelhöga riskgruppen utgjorde 31 % vilket innebär 80 patienter per år.
Av dessa fick hälften extern strålbehandling.
Dessa 40 patienter samt hälften av de 8 riskmässigt uppflyttade ifrån lågriskgruppen skall nu
komma ifråga för extern strålbehandling ( 44 patienter).
Studier har visat att man finner spridning till lymfkörtlar hos ungefär hälften av dessa patienter
varför vi har som avsikt att i denna grupp utföra lymfkörtelutrymning och att enbart patienter
med växt i körtlar skall få strålbehandling externt. Detta resulterar i 22 externa strålbehandlingar
färre per år.
Kostnaden för en extern strålbehandling är 41 467 kr/behandlingsserie, totalt 22 x 41 467 kr = 912
274 kr.
Kostnaden för 20 vårddygn á 5 100 kr är 102 000 kr, och ungefär hälften av patienterna är
inneliggande. 11 patienter med 20 vårddygn kostar 1 122 000 kr.
Summa reducerad kostnad: ca 2 miljoner per år.
Utökad provtagning samt mer omfattande kirurgi ger högre kostnader men vi räknar med en
nettobesparing inte minst med tanke på strålbehandlingens bieffekter samt samhällskostnader
för patienter med behandlingstid på 5 veckor.
Cancer corpus uteri 43
Referenser
Referenser
Epidemiologi
Datakälla: Regionala tumörregistret, Västra sjukvårdsregionen
Mortalitetsuppgifter baseras på aggregerade data ur dödsorsaksregistret,
http://www.socialstyrelsen.se/
SAS-macro för estimering av relativ överlevnad: http://www.pauldickman.com/rsmodel
Ärftlighet och endometriecancer
Hemminki et al European J Cancer 2005 41(14): 2155-9
Olson et al. Cancer 1999 85 (11): 2444-9
Parslov et al Am J Obstet Gynecol 2000 182(1 Pt 1): 23-9
K Lu Fam Cancer (2005) 4:249-254.
Bos Mvan den et al. Am J Surg Pathol 2004; 28(6): 706-11
Millar AL et al. Hum Mol Genet 1999 8(5): 823-9
M. Aarnio Int J Cancer 1999 81(2): 214-218.
Prognostiska faktorer
Mariani A, Sebo TJ, Katzman JA, Roche PC, Keeney GL, LesnickTG, Podratz KC: Endometrial
cancer: can nodal status be predicted with curettage? Gynecologic Oncology 2005, 96, 594-600
Sakuragi N, WatariH, Ebina Y, Yamamoto R, Steiner E Koebl H, Moriuchi T: Functional
analysis of p53 gene and the prognostic impact of dominant-negative p53 mutation in endometrial
cancer. Int. J Cancer 2005, 116, 514-519
Jones HW. Gynecol Oncol. 14(1): 1-2
Kirurgisk behandling
Childers JM, Surwit EA. Combined laparoscopic and vaginal surgery for the management of two
cases of stage I endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1992 Apr; 45(1): 46-51
Eltabbakh GH.Analysis of survival after laparoscopy in women with endometrial carcinoma.
Cancer. 2002 Nov 1; 95(9): 1894-901.
Eltabbakh GH, Shamonki MI, Moody JM, Garafano LL.Laparoscopy as the primary modality for the
treatment of women with endometrial carcinoma. Cancer. 2001 Jan 15; 91(2): 378-87.
Eltabbakh GH.Effect of surgeon's experience on the surgical outcome of laparoscopic surgery for
women with endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2000 Jul; 78(1): 58-61.
Cancer corpus uteri 44
Referenser
Fram KM.Laparoscopically assisted vaginal hysterectomy versus abdominal hysterectomy in stage
I endometrial cancer.Int J Gynecol Cancer. 2002 Jan-Feb; 12(1): 57-6
Gemignani ML, Curtin JP, Zelmanovich J, Patel DA, Venkatraman E, Barakat RR. Laparoscopic-
assisted vaginal hysterectomy for endometrial cancer: clinical outcomes and hospital charges.
Gynecol Oncol. 1999 Apr; 73(1): 5-11.
Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Zaino RJ, Spirtos NM, Bloss JD, Pearlman, A, Maiman
MA, Bell JG; Gynecologic Oncology Group. A phase III trial of surgery with or without
adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a
Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2004 Mar; 92(3): 744-51. Erratum in:
Gynecol Oncol. 2004 Jul;94(1):241-2.
Kohler C, Klemm P, Schau A, Possover M, Krause N, Tozzi R, Schneider A. Introduction of
transperitoneal lymphadenectomy in a gynecologic oncology center: analysis of 650 laparoscopic
pelvic and/or paraaortic transperitoneal lymphadenectomies. Gynecol Oncol. 2004 Oct; 95(1): 5261.
Kristensen G, Trope C. Endometrial Cancer: The Management of High-risk Disease. Curr
Oncol Rep. 2004 Nov; 6(6): 471-5.
Langebrekke A, Istre O, Hallqvist AC, Hartgill TW, Onsrud M.Comparison of laparoscopy and
laparotomy in patients with endometrial cancer. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2002 May; 9(2):
152-7.
Magrina JF, Weaver AL.Laparoscopic treatment of endometrial cancer: five-year recurrence and
survival rates. Eur J Gynaecol Oncol. 2004; 25(4): 439-41.
Magrina JF, Mutone NF, Weaver AL, Magtibay PM, Fowler RS, Cornella JL. Laparoscopic
lymphadenectomy and vaginal or laparoscopic hysterectomy with bilateral salpingooophorectomy for endometrial cancer: morbidity and survival. Am J Obstet Gynecol. 1999 Aug;
181(2): 376-81.
Malur S, Possover M, Michels W, Schneider A.Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal
surgery in patients with endometrial cancer--a prospective randomized trial. Gynecol Oncol.
2001 Feb; 80(2): 239-44
Mariani A, Dowdy SC, Keeney GL, Long HJ, Lesnick TG, Podratz KC. High-risk endometrial
cancer subgroups: candidates for target-based adjuvant therapy. Gynecol Oncol. 2004 Oct; 95(1):
120-6.
Massi G, Savino L, Susini T.Vaginal hysterectomy versus abdominal hysterectomy for the treatment
of stage I endometrial adenocarcinoma. Am J Obstet Gynecol. 1996 Apr; 174(4): 1320-6.
Sonoda Y, Zerbe M, Smith A, Lin O, Barakat RR, Hoskins WJ.High incidence of positive peritoneal
cytology in low-risk endometrial cancer treated by laparoscopically assisted vaginal hysterectomy.
Gynecol Oncol. 2001 Mar; 80(3): 378-82.
Scribner DR Jr, Walker JL, Johnson GA, McMeekin DS, Gold MA, Mannel RS.Laparoscopic pelvic and
paraaortic lymph node dissection in the obese. Gynecol Oncol. 2002 Mar; 84(3): 426-30.
Cancer corpus uteri 45
Referenser
Scribner DR Jr, Walker JL, Johnson GA, McMeekin SD, Gold MA, Mannel RS. Surgical management
of early-stage endometrial cancer in the elderly: is laparoscopy feasible? Gynecol Oncol. 2001
Dec; 83(3): 563-8.
Scribner DR Jr, Mannel RS, Walker JL, Johnson GA. Cost analysis of laparoscopy versus laparotomy
for early endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1999 Dec; 75(3): 460-3.
Substitutionsbehandling
Suriano KA, McHale M, McLaren CE,et al. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer
patients:a matched control study.
Obstet Gynecol 2001;97:555-560.
Barakat RR, Asbury R ,Wadler S. A randomized double blinded trial of estrogen replacement
therapy versus placebo in women with Stage I and II endometrial carcinoma (abstract)
Gynecol Oncol 2004;92:393
Cancer corpus uteri 46
ENDOMETRIECANCER
HISTOPATOLOGISKT SVAR
Personnr:
Namn:
Patologavdelning: PAD nr:
Ansvarig patolog:
Makroskopisk bedömning
Uterus storlek:
Längd……….. cm
Bredd……… cm
Tumördiameter:
……..……….. cm
Ej mätbar
Tumörväxtsätt:
Exofytisk
Endofytisk
Tumörlokalisation:
Beskriv ...................................................................................................................................................................
Övriga preparat:
Beskriv avvikelser.................................................................................................................................................
Mikroskopisk
Typ:
Sagital diameter……….cm
Diffus
bedömning
Endometroid
Serös
Klarcell
MMT - Heterolog
- Homolog
Tumörlokalisation:
Kommentar .............................................................................................................
Differentieringsgrad enbart applicerbart på endometroid cancer:
Hög
Medelhög
Låg
Myometrieinfiltration:
Ingen
< 50 %
>50 %
Finns mikroskopisk växt av cancer i:
Cervixslemhinna
Ja
Nej
Cervixstroma
Ja
Nej
Uterusserosa
Ja
Nej
Parametrier
Ja
Nej
Lymf/och eller blodkärl
Ja
Nej
Resektionsrand
Ja
Ange………………..
Övriga lokalisationer:
Ja
Ange/vilka
Medtagit i preparatet
Ja
Nej
Normala
Ja
Nej
Vä
Hö
Nej
Adnexa:
Specificera.....................................................................................................................
Bäckenkörtlar:
Ej taget ·
Pos. lgll
Neg. lgll
Paraaortala körtlar:
Ej taget
Pos. lgll
Neg.lgll
Avstånd från djupaste invasionspunkt till serosaytan......................................................................................................................................
Material för flödescytometri och för referensdemonstration
Skickat
Ja
Nej
………………………………………….. ……………………………………………
Datum
Signatur
HISTOPATOLOGISK GRADERING AV CORPUSCANCER
Graderingen är beroende av båda tumörarkitektur och kärnatypi.
Arkitektur
Grad 1
5 % eller mindre av tumörväxten är solid
Grad 2
6 – 50 % av tumörväxten är solid
Grad 3
Mer än 50 % av tumörväxten är solid
Skivepitelmetaplasi räknas ej som solid tumörväxt.
Kärnatypi
Grad 1
oval lätt förstorad kärna med jämnt fördelat kromatin.
Grad 2
mellanting mellan grad 1 och 3 ”kärna”
Grad 3
kraftig förstorad kärna med grovt kromatinmönster och tydlig eosinfil nukleol.
Kärnatypin i adenocarcinom med skivepitelmetaplasi, graderas utifrån körtelkomponenten.
Tumörer som motsvarar grad 1 eller grad 2 arkitektoniskt, men uppvisar en grad 3 kärnatypi, har en
sammanlagt histopatologisk grad 2 resp. grad 3.
En grav kärnatypi bakas på så sätt in i den totala histopatologiska graderingen.
FIGO 1988
Tumör begränsat till endometrium
Tumörinvasion ≤ 1/2 myometriet
Tumörinvasion > 1/2 myometriet
IA
IB
IC
Tumörinvasion av cervikala körtlar
Tumörinvasion av cervikala stroma
IIA
IIB
Tumörinvasion av serosa och/eller adnexa och/eller
positiv peritoneal cytologi
Vaginala metastaser
Metastaser i bäcken och/eller paraaortala lymfkörtlar
IIIA
Tumörinvasion av blås- och/eller tarmslemhinna
Fjärrmetastaser inklusive intra-abdominala och/eller
inguinala lymfkörtlar
IVA
IVB
IIIB
IIIC
SNOMEDKODER
Endometroid carcinoma;
Endometroid adenocarcinoma
Variant with squamous differentiation
Villoglandular variant
Secretory variant
Ciliated cell variant
Mucinous adenocarcinoma
Serous adenocarcinoma
Clear cell adenocarcinoma
Mixed cell adenocarcinoma
Squamous cell adenocarcinoma
Transitional cell adenocarcinoma
Small cell carcinoma
Undifferentiated carcinoma
83803
85703
82623
83823
83833
84803
84413
83103
83233
80703
81203
80413
80203
Mixed ephitelial and mesenchymal tumours;
Carcinosarcoma
(malignant müllerian mixed tumour; metaplastic carcinoma)
89803