Cediranib i kombination med platinabaserad kemoterapi för
behandling av platinakänsligt recidiv av ovarialcancer
En preliminär bedömning
Datum för färdigställande av rapport: 2016-04-01
Datum för leverans: 2016-05-20
Denna bedömningsrapport är utformad för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och
dess sannolika konsekvens för sjukvården. Rapporten är inte en läkemedelsvärdering utan ett tidigt underlag ämnat för
landstingens förberedelser. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen begränsad innan det godkänts och slutsatserna som
dras i detta dokument måste därför betraktas som preliminära. Rapporten gäller vid den tidpunkt den skrevs och revideras inte.
Komplettering sker dock vad gäller viss regulatorisk information, såsom godkännandedatum för läkemedlet.
Den tidiga bedömningsrapporten tas fram av 4-länsgruppen (VGR, SLL, RÖ och RS) på uppdrag av SKL.
Bedömningsrapporten är främst ämnad för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges regioner och landsting. Om annan
organisation önskar tillgång till materialet ska denna kontakta koordinatorn (Anna Bergkvist Christensen) i Region Skåne.
Rapport
Allmänt om substansen
Cediranib är en oral hämmare av VEGFR-1, -2, -3. Avsikten är att hämma tillväxten av solida
tumörer genom att hämma bildningen av nya blodkärl, vilka är nödvändiga för tumörens
tillväxt. Substansen är välkänd sedan många år och det finns prekliniska studier på celler och
humana tumörxenograft som styrker verkningsmekanismen men också att andra receptorer, till
exempel c-kit hämmas [1,2,3]. Cediranib har genomgått en lång rad kliniska prövningar på
bland annat lung- och kolorektalcancer men utvecklingen har avbrutits på grund av bristande
effekt. På senare tid har positiva resultat erhållits vid platinakänsligt recidiv av ovarialcancer.
Cediranib erhöll 2014 särläkemedelsstatus av EMA för denna indikation [4].
Förväntat godkännande
Ansökan om marknadsföringsgodkännande skickades in till EMA i juli 2015 och beslut om
eventuellt godkännande av cediranib antas komma under hösten 2016. Avsaknaden av mogna
överlevnadsdata, och osäkerhet kring EMAs bedömning av vikten av dessa, försvårar
bedömning av tidpunkt för godkännandet.
Kliniskt behov och patientpopulation
Ovarialcancer är en heterogen sjukdom. I Sverige diagnosticeras cirka 700 nya fall per år [5].
Ofta är sjukdomen spridd vid upptäckten. Den primära behandlingen är operation för att
avlägsna så mycket tumör som möjligt följd av platinabaserad kemoterapi. Vid återfall finns
ingen kurativ behandling, men ovarialcancer kan ibland fås att gå tillbaka under lång tid genom
intermittenta cytostatikabehandlingar. I klinisk praxis klassificeras återfall som upptäcks mer
än sex månader efter tidigare platinabaserad behandling som platinakänsliga. I dessa fall
rekommenderas ny behandling med platinabaserad cytostatika och det är här som tillägg av
cediranib kan bli aktuellt. Uppskattningsvis bör det finnas omkring 300-350 möjliga patienter
per år utifrån data om insjuknande och återfall. Alla kommer inte att tåla platinabaserad
kemoterapi igen och om behandling med angiogeneshämmare blir aktuell finns också Avastin.
1
Gissningsvis kan till en början ett 100-tal patienter per år bli aktuella för behandling med
cediranib.
Förskrivarkategori
Gynonkologer.
Rekommenderad behandling idag
Vid recidiv mer än sex månader efter tidigare platinabaserad kemoterapi rekommenderas
förnyad platinabaserad behandling kombinerat med paklitaxel, pegylerat liposomalt
doxorubicin, eller gemcitabin [5].
En randomiserad fas III-studie (OCEANS) utvärderade karboplatin och gemcitabin med eller
utan angiogeneshämmaren bevacizumab till patienter med platinakänsligt recidiv av
ovarialcancer och som inte tidigare fått bevacizumab. Studien visar en signifikant förlängd
progressionsfri överlevnad på fyra månader (8,4 respektive 12,4 månader, p < 0,001) vid tillägg
av bevacizumab, men ingen skillnad avseende totalöverlevnad [6].
Klinisk effekt
En fas II-studie omfattande 47 patienter publicerades 2009 [7]. Studien omfattade patienter som
återfallit i ovarialcancer och sedan behandlades med cediranib i doser mellan 10 och 45 mg
dagligen. Trettio procent av patienterna bedömdes ha klinisk nytta av behandlingen enligt olika
kriterier. I slutet av 2007 startades en fas III studie, ICON6. Resultat från studien har tidigare
presenterats i abstractform men publicerades först nyligen i en refereegranskad tidskrift [8].
Det är en trearmad, randomiserad, placebokontrollerad studie omfattande 456 patienter. Alla
erhöll platinabaserad kemoterapi och de randomiserades (2:3:3) till placebo under kemoterapin
och 18 månader därefter (arm A), cediranib 20 mg/dag under kemoterapin följt av placebo upp
till 18 månader (arm B) eller cediranib 20 mg/dag både under kemoterapin och i fortsättningen
upp till 18 månader (arm C). Kemoterapin gavs upp till sex cykler av antingen karboplatin eller
cisplatin ensamt, platina kombinerat med paklitaxel eller platina kombinerat med gemcitabin.
Primär endpoint var progressionsfri överlevnad där arm C jämfördes med arm A. Initialt var
studien tänkt gå in i ytterligare en fas där totalöverlevnad var primärt utfallsmått, men
rekrytering avbröts 2011 då AstraZeneca avbröt utvecklingen av cediranib för flera tumörtyper.
Tillägg av cediranib till kemoterapi och underhållsbehandling därefter (arm C) visade en
progressionsfri överlevnad om 11 månader jämfört med 8,7 månader för kemoterapi + placebo
(arm A) (HR=0,56, p<0,0001). Den analys av totalöverlevnad som presenteras i publikationen
bygger på omogna data (endast 52 % av patienterna hade avlidit vid tidpunkten för analys).
Medianöverlevnaden var då 26,3 månader för arm C mot 21,0 månader för arm A (HR=0,77,
p=0,11). Slutliga överlevandsdata kommer att presenteras senare.
Kliniska observanda
Biverkningspanoramat varierar över tid då cediranib initialt ges i kombination med cytostatika
följt av cediranib i monoterapi. Biverkningar av grad 3/4, som var vanligare för cediranib än
för placebo var bland annat fatigue, diarré och hypertension. Övriga vanliga biverkningar (grad
1/2) för cediranib var illamående, hypertension, hypotyroidism, neutropeni, trombocytopeni
och röstförändringar. Av patienterna i arm C avslutade 39 % sin behandling på grund av
toxicitet jämfört med 12 % i arm A [8].
2
Andra avslutade och pågående studier med aktuell substans
En rad studier har gjorts med cediranib vid olika cancerformer bland annat kolorektal- och
lungcancer men utvecklingen har i samtliga fall avbrutits på grund av bristande effekter [9].
En NCI-sponsrad randomiserad fas II-prövning av cediranib i kombination med PARPhämmaren olaparib på patienter med återfall i platinakänslig ovarialcancer (oavsett BRCA
mutationsstatus) har visat lovande resultat med längre progressionsfri överlevnad jämfört med
enbart olaparib [10].
Andra substanser i pipeline för samma indikation
Angiogeneshämmaren pazopanib (Votrient) har prövats som underhållsbehandling vid
ovarialcancer men GlaxoSmithKline har nyligen återtagit ansökan om EMA-godkännande. Ett
flertal andra angiogeneshämmare, PI3K-hämmare och mTOR-hämmare är i kliniska
prövningar.
Kostnad
Ej känd.
Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården
Behandlingen är peroral och ges som tillägg till befintlig behandling. Då användningen kommer
ske även som en underhållsbehandling efter avslutad kemoterapi innebär det sannolikt ökat
behov av uppföljning av patienterna för dosjustering och toxicitet.
Uppföljningsmöjligheter
Från 1 november 2015 finns möjlighet att registrera i den nya versionen av Nationella
läkemedelsregistret för tumörsjukdomar.
Andra marknader
Cediranib är inte godkänt i något land ännu.
Troliga framtida försäljningsargument
Det finns få alternativ utöver cytostatika för patienter med relapserande ovarialcancer. Jämfört
med bevacizumab kommer sannolikt den perorala administreringen lyftas som en fördel.
Författare
Curt Peterson
Professor em och överläkare
Klinisk Farmakologi, Universitetssjukhuset Linköping
Henrik Lövborg
Apotekare och Docent
Klinisk Farmakologi, Universitetssjukhuset Linköping
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden
Inga.
3
Referenser
1. Wedge SR et al, AZD2171: A highly potent, orally bioavailable, vascular endothelial
growth factor receptor-2 tyrosine kinase inhibitor for the treatment of cancer. Cancer
Research 2005; 65; 4389-4400.
2. Heckman CA et al, The tyrosine kinase inhibitor cediranib blocks ligand-induced
vascular endothelial growth factor receptor-3 activity and lymphangiogenes. Cancer
Research 2008; 68; 4754-4762.
3. Brave SR et al, Assessing the activity of cediranib, a VEGFR-2/3 tyrosine kinase
inhibitor, against VEGFR-1 and members of the structurally related PDDGFR family.
Mol Cancer Ther 2011; 10; 861-873.
4. Public summary of opinion on orphan designation, Cediranib for the treatment of
ovarian cancer. EMA/COMP/359488/2014. Committee for Orphan Medicinal
Products.
5. Äggstockscancer. Nationellt vårdprogram. Regionala cancercentrum i samverkan.
Version 2.0 2015-06-03.
6. Aghajanian C et al, Final overall survival and safety analysis of OCEANS, a phase 3
trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive
recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015; 139;10-16.
7. Matulonis UA et al, Cediranib, an oral inhibitor of vascular endothelial growth factor
receptor kinases, is an active drug in recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, and
peritoneal cancer. J Clin Oncol 2009; 27; 5601-5606.
8. Lederman JA et al. Cediranib in patients with relapsed platinum-sensitive ovarian
cancer (ICON6): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet
2016; 387: 1066–74
9. Cediranib, Drug Profile. Pharmaprojects, Citeline [regionskana-pipeline.citeline.com,
hämtat 2016-03-07].
10. Liu J et al, A randomized phase 2 trial comparing efficacy of the combination of the
PARP-inhibitor olaparib and the antiagiogenic cediranib against olaparib alone in
recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstract
LBA5500).
4
