Läkemedelsverket 2014-01-21
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Alprazolam Orion 2 mg tabletter.
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje tablett innehåller 2 mg alprazolam.
Hjälpämnen med känd effekt: laktos 170,0 mg per tablett.
För fullständig förteckning över hjälpämnen (se avsnitt 6.1).
3.
LÄKEMEDELSFORM
Tablett.
Vit eller benvit, odragerad, avlång tablett, med tre skåror, märkt ”ORN 54”.
Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta
nedsväljning.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
- Panikångest
- Symptomatisk behandling av ångest.
Alprazolam är endast indicerad om ångesten är svår, handikappande eller orsakar patienten stort
obehag.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Symptomatisk behandling av ångest
Initialt ges 0,25 - 0,5 mg tre gånger dagligen, dosen justeras individuellt. Som underhållsdos ges 0,5 3 mg dagligen i uppdelade doser.
Äldre patienter, patienter med nedsatt lever- och njurfunktion och patienter känsliga för substansens
sederande effekt: Initial- och underhållsdos är 0,25 mg 2-3 gånger dagligen. Dosen kan höjas gradvis
vid behov.
Panikångest
Initialt ges 0,5 - 1 mg vid sänggåendet. Doseringen bör vara individuellt anpassad och kan höjas med
maximalt 1 mg var tredje eller fjärde dag. Underhållsdosen är 3 mg dagligen upp till maximalt 6 mg
per dag fördelat på 3 - 4 doser. I vissa fall, kan dosen höjas upp till 10 mg dagligen administrerat i
uppdelade doser.
1
Läkemedelsverket 2014-01-21
Äldre patienter, patienter med nedsatt lever- och njurfunktion och patienter känsliga för substansens
sederande effekt: Initial- och underhållsdos är 0,25 mg 2-3 gånger dagligen. Dosen kan höjas gradvis
vid behov. Maximaldosen är 4,5 mg per dag i uppdelade doser.
Behandlingslängd
Behandlingen ska vara så kort som möjligt. Patientens tillstånd bör utvärderas regelbundet och
behovet av fortsatt behandling bör utvärderas, särskilt i de fall där patienten är symptomfri. Den
sammanlagda behandlingstiden bör inte överskrida 8-12 veckor, inklusive den gradvisa
nedtrappningen. Forskningsdata stödjer en behandlingstid på sex månader med alprazolam vid ångest
och upp till åtta månader vid panikångest.
Behandlingens avslutande
Dosen bör minskas gradvis. Det rekommenderas att den dagliga dosen av alprazolam minskas med
högst 0,5 mg var tredje dag. Hos vissa patienter kan det vara nödvändigt att minska dosen i ännu
långsammare takt.
Pediatrisk population
Alprazolam bör inte användas av patienter under 18 år. Säkerheten och effekten för alprazolam
hos patienter under 18 år har inte fastställts.
4.3
Kontraindikationer
-
4.4
överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
myastenia gravis
svår respiratorisk insufficiens
svår sömnapné
svår leverinsufficiens
Varningar och försiktighet
Tolerans
Den hypnotiska effekten kan minska efter flera veckors upprepad användning.
Beroende
Kronisk användning av bensodiazepiner kan leda till utveckling av fysiskt och psykiskt beroende.
Risken för beroende är större allteftersom dosen och behandlingslängden ökar. Dessutom finns en
ökad risk hos patienter med tidigare känt läkemedels- och alkoholmissbruk. Läkemedelsberoende kan
förekomma vid terapeutiska doser och/eller hos patienter utan individuella riskfaktorer. Det finns en
ökad risk för läkemedelsberoende med kombinerad användning av flera bensodiazepiner oavsett
ångestdämpande eller hypnotisk indikation. Fall av missbruk har rapporterats. Om fysiskt beroende
förekommer ger upphörande av behandlingen utsättningssymtom. Dessa kan visa sig som huvudvärk
och muskelsmärta, kraftig ångest och spänning, sömnrubbningar, rastlöshet, förvirring och irritation. I
svåra fall kan följande symtom uppkomma: avpersonifiering, ändrad insikt, hyperakusi, förlust av
sinnesförnimmelser och stickande känsla i ben och armar, överkänslighet mot ljus, ljud och beröring,
hallucinationer och epileptiska anfall. Utsättningssymtom kan uppkomma flera dagar efter att
behandlingen har avslutats.
Återfallsångest och spänning
När behandlingen med alprazolam upphör kan ett övergående syndrom uppkomma där symtomen,
som föranledde behandling med bensodiazepiner (eller bensodiazepin-lik substans) från början,
återkommer med större intensitet än förut. Syndromet kan följas av humörsvängningar, sömnlöshet
och rastlöshet. Eftersom risken för utsättnings-/återfall-symtom är större efter en snabb dosminskning
eller abrupt utsättning av behandlingen rekommenderas att dosen minskas gradvis (utfasning).
Behandlingslängd
2
Läkemedelsverket 2014-01-21
Behandlingslängden bör vara så kort som möjligt (se avsnitt 4.2) beroende på indikation. Dock vid
ångesttillstånd och spänning bör den inte överstiga 8-12 veckor inklusive utfasningsperioden med
gradvis dosminskning. Förlängd behandlingsperiod är endast möjlig efter en omprövning av
patientens tillstånd.
Det kan vara viktigt att informera patienten vid behandlingens start om att behandlingstiden är
begränsad och att tydligt förklara hur doserna gradvis kommer att minskas.
Det är viktigt att förbereda patienterna med avseende på förekomsten av återfallssymtom för att så
mycket som möjligt undvika att patienten mår dåligt om sådana symtom uppkommer under
behandlingens avbrytande. Vid användning av bensodiazepiner med kort halveringstid finns det
indikationer om att utsättningssymtom kan uppkomma inom dosintervallet, särskilt vid höga doser.
Om bensodiazepiner med lång halveringstid används är det viktigt att påpeka att det är klokt att inte
byta till bensodiazepiner med kort halveringstid på grund av de utsättningssymtom som kan uppstå.
Amnesi
Liksom med andra bensodiazepiner kan alprazolam orsaka anterograd amnesi. Detta uppstår oftast
flera timmar efter att läkemedlet har intagits (se även 4.8).
Psykiska och paradoxala reaktioner
Om rastlöshet, agitation, irritation, raseriutbrott, mardrömmar, förvärrad sömnlöshet, hallucinationer,
psykoser, olämpligt uppträdande, delirium och andra beteendestörningar uppkommer ska
behandlingen sättas ut. Paradoxala reaktioner uppkommer oftare hos barn och äldre.
Pediatrisk population
Alprazolam bör inte användas hos patienter under 18 år då säkerhet och effekt inte har fastställts.
Särskilda patientgrupper
Äldre patienter ska helst behandlas med lägre dos än den vanliga (se avsnitt 4.2). Alprazolam ska
användas med försiktighet hos äldre och/eller försvagade patienter för att förhindra utvecklingen av
ataxi eller översedering och eftersom den muskelavslappnande effekten av bensodiazepiner orsakar
risk för fall.
Hos patienter med kronisk respiratorisk insufficiens ska lägre dos användas med tanke på risken för
andningsdepression.
Bensodiazepiner är kontraindicerad vid behandling av patienter med svåra leversjukdomar då
bensodiazepiner kan främja utveckling av encefalopati. Försiktighet rekommenderas vid behandling
av patienter med nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt leverinsufficiens.
Bensodiazepiner är inte effektiva vid primär behandling av psykoser.
I ett fåtal fall rapporterades maniska episoder hos patienter med latent depression.
Bensodiazepiner är inte effektiva vid primär behandling av djup depression och bör inte användas för
behandling av ångest i samband med djup depression eftersom suicid skulle kunna uppstå hos sådana
patienter. Vid administrering av alprazolam till djupt deprimerade och suicidala patienter krävs att
man vidtar lämpliga försiktighetsåtgärder och att man förskriver lämplig mängd.
Panikångest har visats relatera till primär och sekundär depression och med förhöjd suicidrisk hos
obehandlade patienter. Därför bör höga doser alprazolam som ges till patienter som behandlas för
panikångest ges med samma försiktighetsåtgärder som för patienter med depression vilka behandlas
med andra psykofarmaka eller patienter med suicidtankar eller -planer. Detta bör tas i beaktande vid
förskrivning av alprazolam.
3
Läkemedelsverket 2014-01-21
På grund av möjliga antikolinerga biverkningar ska bensodiazepiner användas med stor försiktighet
hos patienter med akut trångvinkelglaukom eller hos de patienter som kan vara predisponerade för
detta.
Bensodiazepiner ska också användas med största försiktighet hos patienter med tidigare känt
läkemedels- och alkoholmissbruk.
Tabletterna innehåller laktos. Därför bör patienter med sällsynta ärftliga problem med
galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption inte ta detta läkemedel.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner
Psykofarmaka
Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med andra psykofarmaka. En förstärkt depressiv
effekt i centrala nervsystemet (CNS) kan uppkomma vid samtidigt intag av psykofarmaka såsom
antipsykotika (neuroleptika), hypnotika, sedativa, antidepressiva, narkotiska analgetika, antiepileptika,
anestetika och sedativa antihistaminer. Tas tabletterna i kombination med narkotiska analgetika kan
en förhöjd eufori uppträda, vilket kan leda till ett ökat psykiskt beroende.
Särskild försiktighet ska beaktas med läkemedel som hämmar lungfunktion såsom opioider
(analgetika, hostdämpande, substitutionsbehandlingar), speciellthos äldre personer.
Alkohol
Kombination med alkohol förstärker den sedativa effekten av alprazolam. Detta kan påverka
patientens förmåga att köra bil och använda maskiner. Samtidigt intag av alkohol ska undvikas.
Klozapin
Med klozapin finns en ökad risk för respiratoriskt och/eller hjärtstillestånd.
Muskelrelaxant
Försiktighet bör iakttas vid samtidigt behandling med muskelrelaxerande läkemedel, eftersom ökad
muskelrelaxerande effekt (ökad fallrisk) kan ses, särskilt i början av alprazolam behandlingen.
Farmakokinetiska interaktioner
Eftersom alprazolam metaboliseras av vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4), ökar effekten av
alprazolam när dessa enzym hämmas av andra läkemedel. Alprazolam bör därför användas med
försiktighet av patienter som tar dessa läkemedel och en minskning av dosen kan vara nödvändig vid
samtidig användning.
CYP3A4-hämmare
Antimykotika: Samtidigt användning av itrakonazol, ketokonazol och andra antifungala azol-lika
substanser (potent CYP3A4-hämmare) rekommenderas ej.
Lämplig försiktighetsåtgärd bör i synnerhet iakttas då samtidig användning av potenta CYP3A4hämmare såsom HIV-proteashämmare, fluoxetin, dextropropoxifen, p-piller, sertralin, diltiazem samt
makrolid antibiotika såsom erytromycin och troleandomycin sker.
Intrakonazol är en potent CYP3A4-hämmare, som ökar (AUC) och förlänger alprazolams
halveringstid. I en studie där friska frivilliga fick 200 mg/dag itrakonazol samt 0,8 mg alprazolam,
ökade AUC med två-tre gånger och halveringstiden förlängdes till cirka 40 timmar. Förändringar har
också setts i alprazolams effekter på psykomotorisk funktion. Itrakonazol kan förstärka alprazolams
CNS-dämpande effekter och utsättning av itrakonazol kan minska den terapeutiska effekten av
alprazolam.
4
Läkemedelsverket 2014-01-21
Nefazodon, fluvoxamin och cimetidin: försiktighet bör iakttas vid samtidigt användning av dessa
substanser (CYP3A4-hämmare) och alprazolam och en möjlig minskning av alprazolam bör
övervägas. Nefazodon hämmar CYP3A4-medierad oxidation av alprazolam, vilket resulterar i en
dubblering av alprazolams plasmakoncentration och risk för förstärkta CNS-effekter. Vid samtidig
behandling rekommenderas därför att alprazolamdosen halveras. Behandling med fluvoxamin
förlänger halveringstiden av alprazolam från 20 till 34 timmar och fördubblar plasmakoncentrationen
av alprazolam. Vid samtidig behandling rekommenderas halvering av alprazolamdosen.
Cimetidin minskar clearance av alprazolam, vilket möjligen kan förstärka effekten som följd. Den
kliniska betydelsen av interaktionen är ännu ej fastställd.
CYP3A4-inducerare
En minskad effekt av alprazolam kan förekomma hos patienter som samtidigt behandlas med
CYP3A4 inducerare såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin eller Johannesört.
Plasmakoncentrationer av alprazolam i elimineringsfasen är beroende av vissa leverenzymer (särskilt
CYP3A4) för nedbrytning och minskar då det ges samtidigt som läkemedel som inducerar dessa
enzymer. Då behandling med Johannesört eller behandling med andra CYP3A4 inducerande
läkemedel plötsligt avslutas kan symtom som ses vid överdos av alprazolam förekomma.
Alprazolams effekt på farmakokinetiken av andra läkemedel
Digoxin
Ökade digoxin koncentrationer i plasman har rapporterats vid samtidig användning av 1 mg
alprazolam dagligen, särskilt hos äldre. Därför bör patienter som behandlas med alprazolam samt
digoxin noggrant övervakas för tecken och symtom på digoxintoxicitet.
Imipramin och desimipramin
Det har rapporterats att samtidigt intag av alprazolam (i doser upp till 4 mg/dag) och imipramin och
desimipramin orsakade en ökning på 31 % respektive 20 % av steady state-plasmanivåer av dessa
substanser. Det är ännu inte känt om dessa förändringar är av klinisk betydelse.
Warfarin
Det har inte kunnat fastställas i fall en påverkan på protrombintider och warfarinplasmanivåer
förekommer.
Ingen interaktion har hittats mellan propranolol och disulfiram.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
En stor mängd data baserad på cohortstudier indikerar att exponering för bensodiazepiner under första
trimestern inte är associerat med en ökad risk för allvarliga missbildningar. Dock har några
epidemiologiska studier med tidig case-control visat en ökad risk för gomspalt. Data indikerar att
risken att det nyfödda barnet föds med gomspalt efter bensodiazepinexponering hos modern är mindre
än 2/1000 jämfört med den förväntade frekvensen för denna defekt som uppskattas till 1/1000
generellt hos befolkningen. Behandling med höga doser bensodiazepin under andra och tredje
trimestern av graviditeten har visat en minskad rörelseaktivitet och en variabilitet av hjärtrytmen hos
fostret. När behandling måste ges av medicinska skäl under den sista delen av graviditeten, även vid
låga doser, kan floppy infant syndrom så som axial hypotoni, sugproblem som kan leda till dålig
viktökning, observeras. Dessa tecken är reversibla men kan vara från 1 till 3 veckor, enligt
halveringstiden för produkten. Vid höga doser kan respiratorisk depression eller apné och hypotermi
observeras hos nyfödda. Vidare kan abstinenssymtom med hyperexcitabilitet, agitation och tremor
observeras några dagar efter födseln, även om inget floppy infant syndrom observeras. Förekomsten
av abstinenssymtom efter födsel beror av substansens halveringstid.
5
Läkemedelsverket 2014-01-21
Med hänsyn till dessa data kan användning av alprazolam under graviditet övervägas, om terapeutiska
indikationer och dosering noga respekteras.
Om behandling med alprazolam är nödvändig under sista delen av graviditeten bör höga doser
undvikas och det nyfödda barnet övervakas för abstinenssymtom och/eller ”floppy infant syndrom”.
Om Alprazolam Orion föreskrivs till kvinna i fertilålder bör patienten uppmanas att ta kontakt med
läkare för eventuellt avbrott av behandlingen om patienten har för avsikt att bli gravid eller misstänker
är gravid.
Amning
Då alprazolam passerar över modersmjölken bör detta läkemedel inte ges till mödrar som ammar.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Alprazolam har stor påverkan på förmågan att köra bil och använda maskiner. Personer vars
verksamhet kräver förmåga att genomföra angelägna och kontinuerliga observationer, vakenhet
så att rätt beslut fattas och att ha full kontroll över armar och ben, ska varnas om att deras förmåga
påverkas av sedering, amnesi, nedsatt koncentrationsförmåga och muskelsvaghet. Om en patient inte
får tillräckligt med sömn ökar risken för nedsatt vakenhet.
Patienter ska varnas för dessa risker och rådas att inte köra bil eller använda maskiner under
behandlingen. Dessa effekter potentieras av alkohol (se avsnitt 4.5).
4.8
Biverkningar
Den vanligaste biverkan associerad med besodiazepiner är den sedativa effekten, vilket kan i sin tur
kan vara relaterad till ataxi, koordinationssyndrom och förvirring. Känsligheten för dessa effekter är
beroende av individen. Effekterna är dosrelaterade och minskar vid dosreducering. Äldre är särskilt
känsliga för den sedativa effekten. Den sedativa effekten och nedsatta koordinationförmågan orsakad
av bensodiazepiner är störst i början av behandlingen och tolerans för dessa effekter utvecklas vid
kontiuerlig använding.
Frekvensen för de oönskade effekterna definieras enligt följande:
Mycket vanliga
(>1/10)
Vanliga
(>1/100, <1/10)
Mindre vanliga
(>1/1 000, <1/100)
Sällsynta
(>1/10 000, <1/1 000)
Mycket sällsynta
(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Mycket
vanliga
Endokrina
systemet
Metabolism och
nutrition
Psykiska
störningar
Vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Hyperprolaktinemi
Minskad aptit
Anorexi
Depression (se
Psykiatriska och
nedanstående stycke), paradoxala
förvirring, akatisi
sjukdomar (se
nedanstående
stycke),
sömnlöshet,
abnormala tankar,
6
Ökad aptit
Beroende (se
nedanstående
stycke)
Ingen känd
frekvens
Läkemedelsverket 2014-01-21
Centrala och
perifera
nervsystemet
Sedation, Ataxi, koordinationssömnighet sjukdomar, sämre
minne, sluddrigt tal,
koncentrationssvårigheter, yrsel,
huvudvärk, lätt yrsel,
Ögon
Dimsyn
Hjärtat
Takykardi,
palpitationer
Blodkärl
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Magtarmkanale
n
Lever och
gallvägar
Hud och
subkutan vävnad
Muskuloskeletal
a systemet och
bindväv
Njurar och
urinvägar
Reproduktionsor
gan och
bröstkörtel
Allmänna
symtom och/eller
symtom vid
administreringss
tället
Undersökningar
nervositet,
stimulering,
förändringar i
libido
Amnesi (se
nedanstående
stycke), dystoni,
tremor
Domningskänsla, Autonomisk
minskad alerthet, manifestatio
n
Synrubbningar,
dubbelseende, ökat
intraokulärt tryck
Hypotoni
Nästäppa
Problem i magtarmkanalen
(förstoppning, diarré,
illamående,
muntorrhet, ökad
saliv utsöndring,
dysfagi)
Allergisk dermatit
Kräkningar
Gulsot, abnormal
leverfunktion
Klåda
Hepatit
Hudsjukdomar
Angioödem
Muskloskeletal
svaghet
Inkontinens,
urinretention
Menstruella
störningar, sexuell
dysfunktion
Trötthet, asteni,
irritabilitet
Perifera
ödem
Viktförändringar
Amnesi
Anterograd amnesi kan förekomma även vid terapeutiska doser och risken ökar vid högre doser.
Amnesi kan åtföljas av olämpligt beteende (se även avsnitt 4.4).
Depression
Hos känsliga individer kan tidigare oupptäckt depression bli tydlig vid användning av
bensodiazepiner.
7
Läkemedelsverket 2014-01-21
Psykiatriska och paradoxala reaktioner
Reaktioner såsom rastlöshet, agitation, irritation, aggressivitet, vanföreställningar,
raseriutbrott, mardrömmar, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende och andra
beteendestörningar kan förekomma. Sådana paradoxala reaktioner uppstå främst hos barn och äldre
patienter. Vid sådana reaktioner bör behandlingen avslutas.
Beroende
Användning av denna substans (även vid terapeutiska doser) kan leda till utvecklande av ett fysiskt
beroende. Behandlingsavbrott kan därför leda till utsättnings- och återfallssymtom (se även avsnitt
4.4). Psykiskt beroende kan förekomma. Exempel på missbruk har rapporterats.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning direkt (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
SE-751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Allmän information om toxicitet
Liksom med andra bensodiazepiner bör överdosering inte utgöra någon livsfara såvida det inte
kombineras med andra CNS-depressiva medel (inklusive alkohol). Vid hantering av överdosering med
alla slags läkemedel ska man ha i åtanke att flera preparat kan ha intagits. Behandlingen bör anpassas
därefter.
Symtom
En överdos visar sig som en minskning av aktiviteten i det centrala nervsystemet, vilken varierar från
dåsighet till koma. I lindriga fall av överdosering består symtomen av dåsighet, förvirring och letargi.
I mer grava fall ses ataxi, hypotoni, hypotension, respiratorisk depression, i sällsynta fall ses koma
och i mycket sällsynta fall död.
Behandling
Tidigt efter intag rekommenderas framkallande av kräkning om patienten är vid medvetande
alternativt om patienten är medvetslös att genomföra ventrikelsköljning samtidigt som man skyddar
luftvägarna genom intubering. Om tömning av magsäcken inte ger någon förbättring av patientens
tillstånd bör aktivt kol tillföras och vid behov lämnas kvar i magsäcken i kombination med ett
laxermedel. Om man vet att den intagna mängden är stor kan detta vara effektivt även efter lång tid.
Forcerad diures eller hemodialys har inget värde.
Flumazenil kan vara användbart som antidot. Vid administrering i enlighet med instruktionerna,
beakta särskilt information om kontraindikationer samt varningar för produkten.
För individer i koma är behandlingen främst symtomatisk. Åtgärder bör vidtas för att undvika möjliga
komplikationer som asfyxi på grund av att patienten sväljer sin tunga eller aspiration av
maginnehållet. Intravenös tillförsel av vätska kan användas för att förhindra uttorkning.
Särskilt i kombination med andra sedativa är det viktigt med understödjande av vitala funktioner,
särskilt andningen.
8
Läkemedelsverket 2014-01-21
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Bensodiazepinderivat, ATC-kod N05BA12
Verkningsmekanism
Alprazolam har liksom andra bensodiazepiner hög affinitet till bindningsstället för bensodiazepin i
hjärnan.
Farmakodynamiska effekter
Substansen underlättar den hämmande verkan av neurotransmittorn gamma-aminobutyrsyrans, vilken
medierar både pre- och postsynaptisk hämning i CNS.
Klinisk effekt och säkerhet
Alprazolam är ett anxiolytiskt läkemedel. Liksom andra bensodiazepiner har alprazolam, förutom de
anxiolytiska egenskaperna, även sedativa, hypnotiska, muskelförsvagande och antikonvulsiva
egenskaper.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Alprazolam absorberas snabbt efter oral tillförsel. Efter oral tillförsel är biotillgängligheten 80 % eller
högre. Maximala plasmanivåer nås en eller två timmar efter oral tillförsel.
Distribution
Efter tillförsel av en enkeldos är plasmanivåerna direkt proportionella till den administrerade dosen.
De maximala plasmanivåer som observerats efter en dos på 0,5 mg till 3 mg var 8 - 37 ng/ml. Efter
flera tillfällen av tillförsel med 1,5 mg till 10 mg/dag var genomsnittlig steady state-nivå 18,3 - 100
ng/ml.
In vitro är 70 % av alprazolam bundet till serumproteiner.
Biotransformation
De viktigaste metaboliterna av alprazolam som återfinns i urinen är alfahydroxi-alprazolam och ett
bensofenonderivat. De huvudsakliga metaboliterna i plasma är alfahydroxi-alprazolam och 4-hydroxialprazolam. Alprazolam metaboliseras till största delen av CYP3A4.
Bensofenonderivatet är praktiskt taget inaktivt. Den biologiska aktiviteten av alfahydroxi-alprazolam
är jämförbar med den för alprazolam, medan 4-hydroxi-alprazolam är cirka 10 gånger mindre aktiv.
Plasmanivåerna av dessa metaboliter är låga. Deras halveringstid verkar vara av samma storleksgrad
som den för alprazolam. Därför utgör metaboliterna endast ett begränsat bidrag till den biologiska
aktiviteten av alprazolam.
Elimination
Den genomsnittliga halveringstiden för alprazolam är mellan 12 och 15 timmar. Alprazolam och dess
metaboliter utsöndras främst via urinen.
Äldre
Hos äldre män kan den genomsnittliga halveringstiden bli förlängd (cirka 16 timmar).
Nedsatt njurfunktion
Den genomsnittliga halveringstiden ökar vid nedsatt njurfunktion (cirka 19 timmar).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
9
Läkemedelsverket 2014-01-21
Hos råttor som gavs alprazolam under 24 månader sågs en tendens till dosrelaterad ökning i antalet
katarakter och vaskularisering i hornhinnan hos honor respektive hanar.
I en upprepad dostoxicitetsstudie (12 månader) med höga doser peroralt observerades kramper hos
hundar, där vissa var dödliga. Relevansen för människa är inte klarlagd.
Det fanns inga tecken på karcinogena effekter som påvisades vid karcinogenicitetsstudier
utförda på råttor vid doser på upp till 30 mg / kg / dag (150 gånger den högsta dosen till
människa på 10 mg / dag) och mus vid doser upp till 10 mg / kg / dag (50 gånger den högsta
dosen till människa).
Alprazolam som administrerat till råtta och kanin i höga doser orsakade fosterskador och fosterdöd.
Alprazolam var inte mutagent i mikrokärntest på råtta vid doser upp till 100 mg/kg, vilket är
500 gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen på 10 mg/dag. Alprazolam var inte
heller mutagent in vitro.
Alprazolam gav inga nedsatt fertilitet hos råttor vid doser på upp till 5 mg/kg/dag, vilket är 25
gånger den maximala rekommenderade dagliga dosen till människa.
Prenatal exponering av bensodiazepiner hos mus och råtta, däribland alprazolam, har förknippats med
beteendeförändringar hos avkomman. Den möjliga signifikansen av dessa förändringar för människa
är oklar.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Majsstärkelse, gelatin, laktosmonohydrat och magnesiumstearat.
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Plastburkar (HDPE) med barnskyddat lock (av polypropen): 30, 50 och 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar.
10
Läkemedelsverket 2014-01-21
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Orion Corporation
Orionvägen 1
FI-02200 Esbo
Finland
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
MTnr: 47363
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2012-11-29
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-01-21
11
