Hepatit B
Hepatit B och C
– nytta av diagnostik
130312
Akut
• Vid smitta i vuxen ålder
• 200-250/år i Sverige
• Injektionsmissbruk,
sexuellt
• Sjuk ≈ 2-3 veckor,
gulsot
• Sällan fulminant
Kronisk
• Främst vid smitta vid födseln
eller i tidig barndom
• 250 milj globalt
• ≈ 25,000 i Sverige, ≈1200/år
>90% invandrare från
endemiska områden
•
•
Mycket olika smittsamhet
Orsakar 75% av all
levercancer
Magnus Lindh
Avd för infektionssjukdomar, Göteborgs universitet
Utbredning
Hur gammalt är HBV?
Hur och när har HBV spridits?
Genotyper
1
Vaccin och behandling
• Vaccin = HBsAg s.c. x 3-4
– Direkt vid födseln
– Tillsammans med andra vaccin
(generella programmet)
– Riskgrupper
• Behandling
– Interferoninjektion (1/v)
– Nukleosidanalog (≈bromsmedicin)
– Syfte: förhindra skrumplever och
levercancer
cccDNA
HBV
• Hepadnavirus
• 40 nm
• Membranhölje
med HBsAg
• Capsid/core
• DNA
Revers transkription
cccDNA
cccDNA
pgRNA
dsDNA
Proteinsyntes
Nukleosidanaloger (NA)
cccDNA
mRNA
S
HBsAg
cccDNA
pgRNA
core
precore
HBeAg
2
Nukleosidanaloger (NA)
Gynnsamt naturalförlopp
Tolerans
Immunaktivering
Övervakning
HBV-DNA
cccDNA
mRNA
S
HBsAg
core
precore
HBeAg
Leverinflammation
Ogynnsamt naturalförlopp
Tolerans
Immunaktivering
HBV-DNA
Övervakning
Markörer
• Virologiska
– HBsAg, anti-HBs, anti-HBc, HBeAg, anti-HBe
– HBV-DNA, HBV-genotyp
• Biokemiska
– ALAT, ASAT
– PK-INR, trombocyter, albumin, bilirubin
Leverinflammation
• Patologiska
– PAD, histologisk score (inflammation/fibros)
Histologi
• Virus skadar inte
– Barn har högaktiv
infektion utan
leverskada
• Immunsvaret skadar
– Infekterade celler
dödas och ersätts
– Ärrbildning
Diagnostikens syfte
•
•
•
•
•
Påvisa aktuell HBV-infektion
Påvisa immunitet
Skilja akut och kronisk
Vid akut: Fulminant? Utläkning?
Vid kronisk: Prognos? Behandling?
Följa behandlingssvar
3
Påvisa aktuell infektion
•
•
•
•
HBsAg
Anti-HBc IgG (utesluta ospecifik HBsAg)
HBV-DNA (påvisar replikation)
Anti-HBc IgM kan behövas vid akut
hepatit
Identifiera akut hepatit B
• Anti-HBc IgM+
• Nytillkommen HBsAg (eller HBV-DNA)
Immunitet
• Efter genomgången infektion
– Anti-HBs och anti-HBc IgG
– Ibland bara anti-HBc IgG
• Efter vaccination
– Anti-HBs >10 IU/mL
Bedöma akut hepatit
• Risk för allvarligt förlopp?
– ALAT > 50-100 µkat/L, PK-INR >1,3
• Antiviral behandling
• Utläkning?
– HBsAg neg, anti-HBs pos (1, 3, 6 mån)
– Om HBsAg+ efter 6 mån = kronisk
Bedöma kronisk hepatit B
• Upprepade blodprover
1. Tolerans
– HBeAg, anti-HBe
2. e-positiv hepatit
– HBV-DNA
3. e-negativ hepatit
– HBsAg-kvantifiering
4. Lågaktiv
– ALAT, PK, TPK, albumin
infektion
• Fibroscan
• Biopsi
Kvantifiering
• HBV-DNA
– Avspeglar replikationen
– Viktigaste markören för prognos och
behandlingssvar
• HBsAg
– Delvis oberoende av replikationen
– Klinisk användning?
• Kliniskt stadium
• Behandlingssvar
4
Hur följer man effekten vid NA-beh?
Resistens
• Provtagning var 3-6:e månad
– HBV-DNA, HBsAg, (HBeAg), ALAT
YMDDYVDD
Resistensmutationer
Sammanfattning
• Många markörer men logiskt!
• Akut hepatit: anti-HBc IgM
• Kronisk hepatit: ta upprepade prover för att
stadiebedöma
– HBeAg+: identifiera immunaktivering
– HBeAg–: skilj aktiv och lågaktiv
• HBV-DNA i blodet
– > 4,3 log IU/mL – påtaglig risk för cirros och levercancer
– < 3,3 log IU/mL – minimal risk för cirros och levercancer
Hepatit C
Kronisk
• 70%
• 175 milj globalt
• ≈ 50,000 i Sverige
•
>90% injektionsmissbrukare
Risk för levercirros och
levercancer
HCV
• Hepacivirus
• 40 nm
• Membranhölje
med E1/E2
• Capsid/core
• RNA
• Injektionsmissbruk
• Ca 50,000 i Sverige
5000
4500
4000
Anmälda fall per år
Akut
• Sällsynt (subkliniskt)
• ≈ aldrig fulminant
• 30% läker ut
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
5
Utbredning
Hur och när har HCV spridits?
Före 1900-talet
• Sexuellt
• Mor-barn
• ?
Under 1900-talet
• Sjukvård, blodproduker
• Injektionsmissbruk
Genotyper
1a, 1b
2a, 2b,
3a
Vaccin och behandling
1b
2a, 2b, 2c,
3a
1b
2a
4
4
1b,
3a
1b,
6
3b
5a
1b,
3a
• Vaccin saknas
• Behandling
– Peg-interferon
– Ribavirin
– Proteashämmare
– Polymerashämmare
– Många i pipeline
Markörer
• Virologiska
– Anti-HCV, immunoblot (RIBA, LIAHCV)
– HCV-antigen
– HCV-RNA, HCV-genotyp
• Biokemiska
– ALAT, ASAT
– PK-INR, trombocyter, albumin, bilirubin
• Patologiska
Diagnostikens syfte
• Påvisa aktuell HCV-infektion
• Skilja nyförvärvad från kronisk
• Vid kronisk:
– Prognos?
– Behandling?
– Följa behandlingssvar
– PAD, histologisk score (inflammation/fibros)
• Humangenetisk: IL28B
6
Identifiera aktuell infektion
• HCV-RNA
– Kvantifiering
• HCV-antigen
– Enkelt (serologi)
– Mindre känsligt (kan vara falskt negativt)
– Ger inte kvantitativ info
Påvisa genomgången HCVinfektion
• Anti-HCV positivt (och immunoblot
positiv)
• HCV-RNA ej påvisat
• HCV-antigen ej påvisat
• Behöver vanligen upprepas
– HCV-RNA kan vara tillfälligt negativt vid
nyförvärvad infektion
Bedöma behandlingsindikation
•
•
•
•
•
HCV-RNA-nivå
HCV-genotyp
Fibroscan
Biopsi (inflammation, fibros)
IL28B
Identifiera nyförvärvad infektion
• IgM-test saknas
• Nytillkommen positiv reaktion för HCVantigen eller HCV-RNA
• Kan vara viktigt för att eventuellt ge tidig
behandling
– Överväg kontakt med infektionsklinik
HCV-genotyp
yp
• Genotyp 1-6
• I Sverige
– 1: 45%
– 2: 15%
– 3: 35%
– 4: 5%
• Påverkar behandlingsmöjligheterna
• Genotypning bör göras direkt vid
diagnos!
HCV-RNA vid behandling
Genotyp 1
• Trippelbeh (Peg-IFN + ribavirin + proteashämmare) 24 eller 48 veckor
– HCV-RNA vecka 4, 8, 12
Genotyp 2/3
• Duplexbeh (Peg-IFN + ribavirin) 12 eller
24 veckor
– HCV-RNA vecka 1, 4, 12
7
Spontanläkning
• CC 53%
• CT 30%
• TT 23%
Behandling gt1
• CC 78%
• CT 37%
• TT 25%
Genotyp 1
7
Genotyp 2/3
7
TT
6
CT
5
CC
4
3
2
1
TT
CT
CC
6
5
4
3
2
1
0
0
Bättre behandlings-effekt
hos östasiater, sämre
hos afro-amerikaner
HCV RNA (log IU/mL)
Uppströms IL28B = IFN lambda 3
IL28B: kinetik vid peg-IFN/rbv
HCV RNA (log IU/mL)
SNP i humangenomet –
rs12979860
0
4
8
Week
12
0
4
8
12
Week
Sammanfattning HCV
• Primärtest: Anti-HCV
– Tillägg av HCV-antigen eller HCV-RNA vid positiv
anti-HCV
– HCV-RNA ger mervärde eftersom nivån har
betydelse för behandlingssvaret
• Immunoblot för att identifiera genomgången
infektion (om HCV-RNA är negativ)
• Dokumentera utläkt infektion med HCV-RNA x2
• Vid diagnos: gör genotypning
• Inför behandling: IL28B kan vara vägledande
8
