Läkemedelsbiverkningar

Läkemedelsbiverkningar
Karin Söderberg Löfdal
Avd. för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Risker med läkemedel






Biverkningar är vanliga!
5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i
Västvärlden kan relateras till någon form av
läkemedelsbiverkan.
* 3/4 av dessa är av typ A och
skulle ofta kunna undvikas.
* 1/4 är av typ B.
Allvarliga biverkningar av läkemedel
är sällsynta
Årlig risk att
dö i Sverige
Nivå
1
Risk för biverkningar bland
exponerade
Farmakol. biverkningar, placeboeffekter
Hjärt/kärlsjd
1/10
Exantem av antibiotika
Cancer
1/100
Ventrikelerosion av NSAID
Bilolycka
1/1000
P-pillertrombos
Mord
1/10 000
Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa
Flygolycka
1/100 000
Neurologiska komplik. av vaccin
Blixtnedslag
1/1000 000
Varför så viktigt med
läkemedlens säkerhet?
Kirurgisk behandling
Förhållandevis hög risk för
den enskilda patienten.
Läkemedelsbehandling
Hög säkerhet men om det
smäller kan många drabbas.
Biverkning=

Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel
som uppkommer vid doser vilka normalt ges i
terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte.
(WHO-definition 1970)
Eller enklare:
 Varje
oönskad effekt av ett
läkemedel givet i normal dos.
Du är jour i en småstad och ska bedöma en 72årig man på sjukhem som rapporteras vara
konfusorisk. Aktuella mediciner: pregabalin
(Lyrica), karbamazepin (Tegretol), tramadol,
ciprofloxacin (Ciproxin). Läkemedelsbiverkan?
Olika orsaker till biverkningar
Typ A - farmakologiska effekter
Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper,
kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende
Typ B - idiosynkratiska effekter
Ff a allergiska reaktioner av olika slag, ovanliga, ej säkert
dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara
Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet
som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.
Biverkningar
TYP A
• relaterade till
farmakologiska effekter
• dos/koncentrationsberoende
• vanliga
• ofta kända vid registrering
• kan reproduceras i
försöksdjur
• ofta tydligt tidssamband
• ofta toleransutveckling
• förutsebara
TYP B
• ej relaterade till
farmakologiska effekter
• ingen uppenbar koppling till
dos/koncentration
• ovanliga
• okända vid registrering
• inga välfungerande
djurmodeller
• ofta fördröjt insjuknande
• ofta sensitisering
• oväntade
Typ B / Allmänt
TYP A-biverkningar
TYP B-biverkningar
 Riskreduktion med
patientfokus (kliniska
behandlingsriktlinjer)
 Riskreduktion med
preparatfokus (varningar,
tillbakadragning)
 Hanteras i kliniken med
dosjustering och information
 Hanteras i kliniken med
utsättning och ”cave” i
journalen
Typ A
Farmakodynamisk effekt
Ex tolterodin, ett antikolinergt
läkemedel mot urininkontinens:
muntorrhet
Farmakokinetisk effekt
Ex. läkemedelsinteraktion
palpitationer
förstoppning
minskade
urinträngningar
Doseringseffekt...
Typ B-biverkningar, typer:
Allergiska reaktioner 1-4
 Pseudoallergiska reaktioner
 Helt okända mekanismer
 Cancerutveckling

Exempel på allvarliga biverkningar
Hud:
toxisk epidermal nekrolys
 Blod:
aplastisk anemi, agranulocytos
 Mage: blödning
 Hjärta: Torsade de point
 Lungor: anafylaxi, astma
 Lever: akut fulminant hepatit
 Njurar: tubulär nekros, akut svikt
 Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre

Typ B / Allmänt
Exempel på indragna läkemedel
Cerivastatin (Lipobay®)
Cisaprid (Propulsid®)
Dexfenfluramin (Redux®)
Grepafloxacin (Raxar®)
Nefazodon (Nefadar®)
Celecoxib (Vioxx®)
Need, Motulsky, Goldstein
Nature Genetics 2005;37:671-81
rhabdomyolys
QT-förlängning, TdP
hjärtklafftoxicitet
QT-förlängning, TdP
hepatotoxicitet
kardiovaskulär risk
Typ B-biverkningar, mekanismer:
toxikologi / immunologi / genetik

Reaktiva metaboliter
unik metabolism och toxicitet

Hapten-hypotesen

Danger-hypotesen

Genetiska markörer
unika eller kroppsfrämmande
immunologiska strukturer
unik risk som varierar över
tiden för en enskild patient
unik predisposition / medfödd risk
Reaktiva metaboliter
Etanol
Paracetamol
inducerar
CYP2E1
UGT
Paracetamolglukuronid
Acetylcystein
N-acetyl-parabensoquinonimin
Glutation
GlutationNAPQI
Typ B / Immunologi
Hapten-hypotesen
uppkomst av potentiellt immunogena addukter
spontant
A A
A
A
A
genom metabolism och bioaktivering
B B
B
CYP
C*
C*
C
C
Typ B / Immunologi
Danger-hypotesen



(Uetrecht, 1999)
Kroppsfrämmande strukturer inte immunogena per se
Immunförsvaret aktiveras bara i närvaro av en samtidig
fara-signal – leder till T-cellsaktivering
En typisk fara-signal är
– nekrotiskt cellsönderfall
– frisättning av endotoxiner från bakterier
Typ B / Immunologi
Ampicillin-utlöst
exantem hos
>90% av alla
patienter med
mononukleos
Typ B-biverkningar som kan undvikas
genom riskdiagnostik – 2 exempel
Benmärgstoxicitet av azatioprin
(Imurel®, immunhämmande)
 Allvarliga hud- och feberreaktioner mot
abakavir (Ziagen® mot HIV-infektion)

Typ B / Toxikologi
azatioprin
merkaptopurin
cytotoxiska
metaboliter
XO xantinoxidas
TPMTtiopurin-metyltransferas
inaktiva metaboliter
Typ B / Genetik
Abakavir-reaktion associerad
till HLA-typ

5% av behandlade patienter får feber, utslag,
luftvägssymtom, blodtrycksfall inom 6v efter
behandlingsstart. Allvarligare reaktion vid reexp.
Dock endast hos patienter med HLA B*5701
 Genotypning rutinmässigt innan behandling

Typ B / Allmänt
Sammanfattning Typ B-biverkningar

Oftast oförklarade mekanismer

Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet

Immun-medierade biverkningar kräver vanligen haptenisering
och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet / vävnadsskada /
inflammation

Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna
högriskpatienter
Varför skall
man rapportera
läkemedelsbiverkningar?
Kliniska prövningar




500-5000 patienter
endast de vanligaste biverkningarna upptäcks
4-8 veckors studier - ej långtidseffekter
unga, friska män, ofta läkarstudenter
3-regeln
För att med 95% sannolikhet kunna hitta en
biverkan som förekommer i en viss frekvens,
måste man studera 3 gånger så många människor.
Sann frekvens
1/10
1/100
Studiegrupp
ca 30 pers
ca 300 pers
1/1000
ca 3000 pers
Detta ska rapporteras
enligt LVFS 2012:14, 19§
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och
sjukvården ska snarast rapportera samtliga
misstänkta biverkningar av läkemedel till
Läkemedelsverket.
 Misstänkta biverkningar som har samband med
exponering i arbetet.
 Förgiftningar med och missbruk av nya
läkemedel.

Vad skall rapporteras?
Rimligen liksom tidigare:
- Dödsfall
- Sjukhusvård
- Permanent skada
- Livshotande reaktioner
- Nya, oväntade reaktioner
- I övrigt allvarliga händelser
OBS! fokus på nya läkemedel!
Utökad övervakning
Sedan 2012
Alltid:
ny aktiv substans eller ett biologiskt läkemedel
(exv. vaccin, läkemedel framställt ur plasma)
 det har fått ett villkorat godkännande eller
blivit godkänt som ett undantagsfall
 ytterligare studier krävs
(exv. långtidsanvändning, sällsynt biverkning setts)

Spontanrapportering
Fördelar
• fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar
• relativt billigt
Nackdelar
• informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig
- svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet
• ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej
• selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A)
• ger ej information om den behandlade populationen
- riskbedömning kan ej göras
Vad du kan göra som läkare
För din patient
• undvik onödig läkemedelsbehandling
• undvik polyfarmaci
• informera om vanliga biverkningar
• när en misstänkt biverkan dyker upp:
-vilken typ? Skall lm sättas ut?
Kan dosen minskas?
Interaktion?
• använd konc.bestämning om möjligt
Vad du kan göra som läkare
Beträffande läkemedlet
• Anmäl inträffade/misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket
http://www.lakemedelsverket.se/
om de är allvarliga, oväntade, leder till sjukhusvård eller
om läkemedlet är nyligen registrerat.
Var noga med tidssambanden i anmälan!
•Förtrogenhet med preparaten
• Prepared mind!
Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket
Svenska läkare är bäst
i Europa!
Vi rapporterar
>450 biverkningar per
miljon invånare och år
”Always remember how
little we know.
Don´t give strange
medicines to your
patients.”
Sir William Osler
Att avsluta
läkemedelsbehandling
Summan av alla
evidensbaserade
interventioner kan, hos en
enskild patient med många
sjukdomar och symtom, bli
både olämplig och skadlig.
Efter Jörund Straand
William Osler 1849-1919
När ska man överväga att
avsluta behandling?
Alltid och särskilt om man tänker sätta in
ytterligare ett läkemedel
Våga avsluta behandling - även om
någon annan satt in läkemedlet!
Enkel läkemedelsgenomgång
En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är
ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid
1. besök hos läkare i öppen vård
2. inskrivning i sluten vård
3. påbörjad hemsjukvård och
4. inflyttning i särskilt boende
5. en gång per år i särskilt boende
eller hemsjukvård
Ska även erbjudas patienter med (misstanke om)
läkemedelsrelaterade problem
Enkel läkemedelsgenomgång
vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför
 vilka av dessa läkemedel använder patienten
 vilka övriga läkemedel använder patienten

Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är
korrekt, samt göra en bedömning av om
läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och
säker (SOSFS 2012:9)
Fördjupad läkemedelsgenomgång





Finns indikation för läkemedlet?
Värdera behandlingseffekten
Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till
patientens fysiologiska funktioner
Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är
större än nyttan med läkemedlet
Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens
övriga läkemedel och behandlingar.
…och fundera över eventuell underbehandling!
Läkemedelsberättelsen
vilka ordinationer har ändrats
 vilka andra åtgärder rörande
läkemedelsbehandlingen har vidtagits
 orsakerna till de vidtagna åtgärderna
 målen för läkemedelsbehandlingen
 när ska uppföljningen av behandlingen göras
 vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara
för uppföljningen

Läkemedelsspecifika indikatorer
Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz)
 Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI)
 Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid)
 Olämplig dos (för hög dos psykofarmaka)
 Flera liknande preparat (ex. opioider och
NSAID)
 Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

Är det svårt att sätta ut läkemedel?
Är det resurskrävande att sätta ut
läkemedel?
Det tar tid att diskutera och besluta
 Det tar tid att följa upp och mäta
 Det tar tid att journalföra

Informera
Ge tid för diskussion och information
 Samråd med patient, anhörig och personal
 Ge motiven för utsättning
 Berätta om viktiga symtom vid utsättningen
 Berätta att du vill följa upp resultatet och
kanske måste sätta in medlet igen

Vad kan hända vid utsättning?
Utsättningsreaktioner / reboundfenomen
 Läkemedelsinteraktioner
 Fortsatt sjukdom / sjukdomsrecidiv
 Negativ händelse
 Beroende

Rebound/Utsättningsreaktion
Betablockerare (betareceptoruppreglering)
 PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion)
 Diuretika (sekundär aldosteronism)
 SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm)
 Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk,
takykardi, sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”)
 Analgetika mot huvudvärk

Några faktorer som påverkar när
utsättningssymptom uppträder



Läkemedlets halveringstid
Läkemedlets koncentrations-effektkurva
Läkemedlets vekningsmekanism
 Reversibel
 Irreversibel
Hur lång tid tar nedtrappningen?



Metoprolol: 7-10 dagar
SSRI: i minst två steg med 2-3 t1/2 på varje steg
PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng
dosintervallet under några veckor
Substansberoende enligt DSM-IV
(förkortat)
Tolerans
 Abstinens
 Större mängd/längre tid än vad som avsågs
 Varaktig önskan/misslyckade försök att
kontrollera substansbruket
 Viktiga aktiviteter överges/minskas
 Bruket fortgår trots vetskap om
fysiska/psykiska besvär som
orsakats/förvärras av substansen

Läkemedelsberoende
Opioider
 Bensodiazepiner och liknande
 Nikotin
 Amfetamin och liknande
 Anabola androgena steroider?

Fortsatt sjukdom/recidiv
Man ska inte tolka utsättningssymptom som
recidiv, men sjukdomen kan recidivera
(ex. depression).
Risk för negativ händelse
Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan
den händelse man försökt förebygga inträffa, men
det kunde den ha gjort även med behandlingen…
“If it were not for the great
variability among
individuals, medicine might
as well be a science and not
an art.”
Sir William Osler, 1892