Lantläkaren analyserar urinprovet – ett
klassiskt motiv ur medicinens konsthistoria.
Njurskyddande effekter av Antiangiotensinterapi vid typ 2 diabetes
Diabetesnefropati är ett växande problem i takt med att typ 2 diabetes
ökar epidemiskt. Obehandlat leder tillståndet så småningom till uremi,
dialysbehandling och njurtransplantation. Docent Åke Sjöholm skriver
här om några nyligen publicerade studier som dokumenterat god effekt
av AT1-antagonister hos patienter med diabetesnefropati.
E
ftersom typ 2 diabetes ofta
ackompanjeras av hypertoni, är det väsentligt att
behandla såväl glykemi som
blodtryck för att bromsa diabetesnefropatins progress. Data från
UKPDS-studien hos typ 2 diabetiker visar
entydigt att offensiv blodtrycksbehandling
är bland de mest effektiva åtgärderna (faktiskt bättre än glukoskontroll) för att minska senkomplikationer vid diabetes [1]. Till
skillnad mot hyperglykemi så är dessutom
hypertoni förhållandevis tacksamt att
behandla farmakologiskt. I UKPDS visades bl.a. att strikt blodtryckskontroll medförde en 24-procentig riskreduktion avseende diabetesrelaterade endpoints, 32 procent riskreduktion avseende diabetesrelaterad mortalitet, 37 procent reduktion i risken för mikrovaskulära komplikationer
och 44 procent minskad risk för stroke.
Hypertoni, en verklig folksjukdom i
Sverige, anses även utgöra en av de viktigaste riskfaktorerna för kardiovaskulär
sjuklighet. I Sverige beräknas cirka
700 000 personer behandlas med antihypertensiva farmaka, medan det globalt
beräknas finnas cirka 600 miljoner hypertoniker. Typ 2 diabetes betraktas numera i
mångt och mycket mer som en kardiovaskulär än som en metabol sjukdom, och har
flera patogenetiska mekanismer (till exempel inflammation) gemensamt med hyper-
76
toni och ischemisk hjärtsjukdom. Debutåldern av typ 2 diabetes sjunker stadigt vilket därigenom bidrar till den stigande prevalensen [2]. Hypertoni är dubbelt så vanligt hos diabetiker som hos icke-diabetiker.
Samtidig hypertoni och typ 2 diabetes är
förenat med en fyrfaldigt ökad risk för kardiovaskulära händelser och/eller död.
Epidemiologi
Diabetesnefropati är den vanligaste orsaken
till uremi och svarar för drygt 30 procent av
“
Diabetesnefropati är
den vanligaste orsaken
till uremi och svarar för
drygt 30 procent av det
totala dialys- och transplantationsbehovet i
världen. Ungefär 40
procent av alla patienter med typ 2 diabetes
utvecklar förr eller senare manifest proteinuri…
det totala dialys- och transplantationsbehovet i världen. Ungefär 40 procent av alla patienter med typ 2 diabetes utvecklar förr eller
senare manifest proteinuri (> 300 mg albumin per liter urin), varav åtskilliga senare
hamnar i final uremi med behov av dialys
eller transplantation. En tidig markör för
njurskada är förekomst av mikroalbuminuri. Detta tillstånd definieras i Sverige som en
albuminutsöndring i urinen inom intervallet 20-200 µg/min, vilket motsvarar cirka
30-300 mg albumin per liter urin. I anglosaxisk litteratur monitoreras mikroalbuminuri istället vanligen som kvoten mellan ualbumin och kreatinin, där värden över 2,5
mg/mmol (män) resp 3,5 mg/mmol (kvinnor) anses patologiska. Man bör screena för
mikroalbuminuri åtminstone årligen hos
tidigare njurfriska diabetiker. Mikroalbuminuri är även en riskfaktor för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet både hos diabetiker och icke-diabetiker, och bör således
uppfattas som en markör för generell kärlskada och endoteldysfunktion. Hos diabetiker är mikroalbuminuri dessutom en stark
prediktor för proliferativ retinopati, neuropati och hypertoni. I HOPE-studien uppvisade 32 procent av diabetikerna och 15
procent av icke-diabetikerna mikroalbuminuri, vilket också utkristalliserades som den
enskilt starkaste riskfaktorn för kardiovaskulära händelser i denna studie [3]. Patienter med mikroalbuminuri redan från start,
uppvisade i HOPE-studien en 14-faldigt
förhöjd risk att progrediera till manifest
nefropati (cirka fem procent per år).
Antiangiotensin-terapi
Både njursjukdom och kardiovaskulära
sjukdomstillstånd vid typ 2 diabetes har sitt
MEDIKAMENT 4-02
ursprung i accelererad atheroscleros i små
och stora blodkärl [4]. Eftersom typ 2 diabetiker uppvisar förhöjd risk för såväl hypertoni som nefropati, har stort intresse fokuserats på farmakologisk intervention i
renin-angiotensin-systemet (RAS). Ett flertal studier ger vid handen att farmakologisk
RAS-blockad utövar gynnsamma effekter
hos diabetiker med njurpåverkan. Sådan
behandling bör sättas in tidigt, redan vid
begynnande mikroalbuminuri oavsett om
patienten har hypertoni eller ej. Det finns i
princip två klasser av läkemedel med effekter på RAS: ACE-hämmare och angiotensin-2-receptor-antagonister (AT1-antagonister). De senare blockerar selektivt typ-1receptorer för angiotensin-2 på perifera
målceller, medan de förra är inhibitorer av
ACE (angiotensin-converting enzyme).
Båda grupperna har för- och nackdelar.
ACE-hämmarna har en bred dokumentation och är (jämfört med AT1-antagonisterna) relativt billiga, men påfallande många
patienter får biverkningar i form av t.ex. rethosta. Dessutom måste doserna vanligen
titreras upp gradvis och flertalet substanser
(dock ej fosinopril) kräver försiktighet vid
njurfunktionsnedsättning. AT1-antagonisterna, å sin sida, är relativt dyra och har hittills en relativt måttlig dokumentation.
AT1-antagonisterna kan vanligen doseras
en gång per dag, uppvisar högst compliance bland antihypertensiva läkemedel, har
mycket få och lindriga biverkningar och
saknar ”rebound-fenomen”. Nyligen har
några större studier som dokumenterat en
imponerande gynnsam effekt av olika AT1antagonister hos bl.a. patienter med diabetesnefropati publicerats [5-11]. I det följande ska vi se närmare på dem.
Verkningsmekanismer
AT1-antagonisterna utövar, genom blockad av AT1-receptorn, framför allt en vasodilaterande effekt vilken i nefronet framför allt sker i den efferenta arteriolen. Fritt
angiotensin-2 stimulerar AT2-receptorn,
varigenom troligen en ytterligare vasodilatation uppnås. Sänkning av det intraglomerulärt trycket är starkare än med andra
antihypertensiva medel, vilket anses spara
basalmembranen. Angiotensin tros öka
MEDIKAMENT 4-02
proteinuri genom direkteffekt på basalmembranen, ökar upptag av protein från
tubuli och också fibrotisering av interstitiet. Angiotensin medverkar i glomerulisklerosprocessen på ett liknande sätt som
vid atherosklerosutveckling. Samtliga dessa ogynnsamma effekter av angiotensin
kan således blockeras med AT1-antagonister, i varierande grad beroende på de olika läkemedlens potens och affinitet för
AT1-receptorn. Vid användning av ACEhämmare har misstanke uppkommit att
kroppen kan kompensatoriskt syntetisera
angiotensin via andra metabola vägar än
ACE.
STÖRRE KLINISKA STUDIER:
PRIME (IRMA-2 och IDNT)
PRIME, det vill säga Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations,
består av två delstudier – IRMA-2 och
IDNT – vilka redovisas nedan:
IRMA-2
Resultaten från IRMA-2 (Irbesartan Microalbuminuria Type 2 Diabetes Mellitus in
Hypertensive Patients) publicerades i höstas i New England Journal of Medicine [5].
Denna studie var en dubbel-blind, placebokontrollerad studie omfattande 590 patienter med hypertoni, typ 2 diabetes och
mikroalbuminuri. Dessa patienter behand-
“
Nyligen har några större
studier som dokumenterat en imponerande
gynnsam effekt av olika
AT1-antagonister hos
bl.a. patienter med diabetesnefropati publicerats. I det följande ska vi
se närmare på dem.
lades under två år med irbesartan 150 mg/d,
irbesartan 300 mg/d eller placebo med tillägg av annat/andra hypertoniläkemedel för
att nå målblodtrycket 135/85. I studien
visades att irbesartan, i engångsdos på 300
mg dagligen, resulterade i inte mindre än
70 procent relativ riskreduktion avseende
progress från mikroalbuminuri till manifest
nefropati. Detta skedde oberoende av effekter på det systemiska blodtrycket. Utifrån
data ur IRMA-2 kunde man beräkna att om
man behandlade 10 hypertensiva typ 2 diabetiker med mikroalbuminuri i två år med
300 mg irbesartan dagligen, så kunde en
patient undgå att utveckla manifest nefropati under denna tid (dvs NNT=10). Var
tredje patient som fått 300 mg irbesartan
dagligen, hade efter två år inte längre någon
mätbar albuminuri.
IDNT
Även resultaten ifrån IDNT (Irbesartan
Diabetic Nephropathy Trial) publicerades i
samma nummer av New England Journal of
Medicine [6]. IDNT var en dubbel-blind,
placebo-kontrollerad studie omfattande
1 715 patienter med hypertoni, typ 2 diabetes och proteinuri. Patienterna behandlades i 2,6 år med antingen irbesartan (titrering upp till 300 mg/d), amlodipin (titrering upp till 10 mg) eller placebo med tillägg av annan antihypertensiv medicinering
om nödvändigt för att uppnå målblodtrycket 135/85. I studien visades att irbesartan orsakade en 20 procent relativ riskreduktion (absolut riskreduktion 6,4 procent)
i den primära end-pointen (tid till dubbling
i S-kreatinin, final uremi eller totalmortalitet) jämfört med placebo. Likaså åstadkom
irbesartan en 23 procent relativ riskreduktion (absolut riskreduktion 8,5 procent) i
2+
den primära end-pointen jämfört med Ca antagonisten amlodipin. Intressant nog förmådde irbesartan utöva dessa gynnsamma
effekter trots att det systemiska blodtrycket
sänktes till jämförbara nivåer med amlodipin. Sannolikt orsakar således AT1-receptorblockad andra skyddande effekter, till
exempel sänkning i det intraglomerulära
trycket etc. När det gäller sekundära endpoints så medförde behandling med irbesartan en 37 procent minskning av sluten77
vårdskrävande hjärtsvikt jämfört med amlodipin (23 procent jämfört med placebo).
Antalet patienter som behöver behandlas i
2.6 år för att förhindra en primär endpoint
var i denna studie 15 (dvs NNT=15). I dessa två studiers samtliga grupper, kunde patienterna behandlas med hypertoniläkemedel
(dock ej andra AT1-antagonister, ACEhämmare eller Ca2+-antagonister) för att
uppnå målblodtrycket 135/85. I såväl
IRMA-2 som IDNT uppvisade irbesartan
en mycket god säkerhetsprofil.
RENAAL:
Även RENAAL (Reduction of Endpoints in
NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) publicerades i samma utgåva
av New England Journal of Medicine [7].
Här randomiserades 1513 patienter från 29
länder och 250 centra dubbelblint till placebo eller losartan (50-100 mg/d; ”forced
titration”). Målblodtrycket var i denna studie 140/90. Patienterna var typ 2 diabetiker
med etablerad albuminuri; däremot var
hypertoni inget inklusionskriterium per se
även om det visade sig att 94 procent var
under behandling med läkemedel mot högt
blodtryck (dock ej sådana som interfererar i
RAS). Demografiskt visade sig studiepatienterna domineras av äldre, kaukasiska män
med isolerad systolisk hypertoni, njursvikt
och måttlig övervikt. I RENAAL var den
primära endpointen tiden till fördubbling
av s-kreatinin, final uremi eller död. Vid
”intention-to-treat”-analys påvisades en signifikant riskreduktion (16 procent) av losartan i den primära endpointen. När man analyserade de tre delkomponenterna i primär
end-point separat, visade det sig att losartan
minskade den relativa risken för dubbling av
s-kreatinin med 25 procent och för final uremi med 28 procent, medan däremot någon
signifikant effekt på totalmortaliteten ej
kunde beläggas under den genomsnittliga
uppföljningen på 3.4 år. Den sekundära
end-pointen omfattade kardiovaskulär morbiditet och mortalitet, innefattande hjärtinfarkt, stroke, inläggning för hjärtsvikt eller
instabil angina, revaskularisering eller kardiovaskulärt relaterad död. Losartan minskade risken för hjärtsvikt med 32 procent.
Det förelåg också en 28 procent relativ risk78
reduktion av losartan mot hjärtinfarkt, men
denna effekt blev ej statistiskt signifikant.
Sammanfattningsvis visar RENAAL att
även losartan utövar en njurskyddande
effekt hos typ 2 diabetiker med nefropati,
vilket kliniskt kan förväntas förlänga tiden
fram till dialys eller transplantation med två
år. Effekterna kvarstod även efter att man
justerat för de smärre skillnader i blodtryck
som uppmättes.
LIFE :
Nyligen presenterades LIFE-studien (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension) vid ACC i Atlanta. Studien
publicerades samma vecka i Lancet [10].
Studien byggde på en randomisering till
behandling med losartan eller atenolol för
hypertoniker med EKG-verifierad vänsterkammarhypertrofi och inkluderade totalt
9.193 äldre patienter, varav 54 procent kvinnor, från sju länder med en uppföljning på
i genomsnitt fyra år.
Resultaten påvisade att losartan innebar
en relativ riskreduktion på 25 procent avseende stroke jämfört med atenolol. Ingen signifikant skillnad noterades dock avseende
hjärtinfarkt eller kardiovaskulär dödlighet
mellan substanserna. Intressant nog visade
det sig också att losartan minskade risken att
utveckla diabetes med cirka 25 procent, således samma mönster som återfanns i HOPE-
“
AT1-receptorantagonister förmår bromsa
nefropatiutvecklingen
samt minskar mortaliteten hos dessa högriskpatienter, via mekanismer som troligtvis är
väsentligen oberoende
av rena systemiska blodtryckseffekter.
studien. I LIFE studerades också en subgrupp (12 procent) bestående av diabetiker
med hypertoni [11]. Här påvisades en relativ riskreduktion på 24.5 procent av primära endpoints i losartan-gruppen jämfört
med atenolol-gruppen [11].
MARVAL:
Valsartan studerades i MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)
som presenterades vid amerikanska hypertonisällskapets årsmöte nyligen [12]. I
MARVAL så randomiserades 332 st typ 2
diabetiker i åldrarna 35–75 år med mikroalbuminuri och normalt eller förhöjt blodtryck till antingen 80 mg valsartan eller 5
mg amlodipine i 24 veckor. Målblodtrycket var 135/85 vilket åstadkoms vid behov
med tillägg av doxazosin och bendrofluazide. Den primära end-pointen var förändring i graden av albuminuri. Blodtryckskontrollen var identisk i båda grupperna.
Valsartan åstadkom efter 24 veckor en signifikant nedgång i albuminutsöndringen
(från 58 till 32.3 µg/min; P<0.001). Det
framkom vidare att signifikant fler patienter återfick normoalbuminuri efter valsartanbehandling (29.9 procent mot 14.5
procent; P=0.001). Således hade valsartan
bättre förmåga än amlodipine att såväl minska som normalisera albuminuri hos typ 2
diabetiker med nefropati.
Val-HeFT:
Denna studie (Valsartan Heart Failure Trial) skiljer sig från övriga studier refererade
i denna artikel såtillvida att man inte specifikt studerade diabetiker [13]. Detta var
en dubbelblind, placebokontrollerad studie där man undersökte effekten av 160
mg x 2 valsartan hos 5010 hjärtsviktspatienter (NYHA II-IV) med en bakgrundsmedicinering med ACE-hämmare, betablockerare, diuretika eller digoxin. Efter
två års uppföljning, sågs inga statistiskt
säkerställda effekter av valsartan på totalmortaliteten jämfört med placebo. Emellertid minskade valsartan den relativa risken för den kombinerade endpointen
totalmorbiditet (definierad som lyckad
hjärtåter-upplivning, slutenvårdskrävande
hjärtsvikt eller behov av iv inotropt stöd i
MEDIKAMENT 4-02
mer än 4 timmar) och mortalitet med 13.3
procent i hela kohorten, till stor del betingat av minskad hospitalisering på grund av
hjärtsvikt. En distinkt förbättring av den
systoliska funktionen detekterades också i
valsartangruppen – som förväntat – inkluderande klinisk förbättring i sviktsymtom,
förbättrad NYHA-klass, ejektionsfraktion
och livskvalitet. Subgruppsanalyser avslöjade att effekten av valsartan avtog hos patienter med samtidig behandling med betablockerare; i de som fick valsartan, ACEhämmare och betablockerare samtidigt,
noterades även en trend mot ökad mortalitet något som biologiskt var oväntat. Däremot var valsartan än mer effektivt när drogen gavs till patienter utan samtidig ACEhämmarbehandling, en kombination som
resulterade i en signifikant minskning av
såväl sjukhusinläggningar som mortalitet.
Detta är ett starkt evidens för AT1-antagonisters positiva effekt, jämförbar med ACEhämmare, på morbiditet och mortalitet.
Brist på jämförande studier
Besvärande är den hittillsvarande bristen
av direkt jämförande större “head-tohead”-studier mellan ACE-hämmare och
AT1-blockerare hos typ 2 diabetiker med
hårda endpoints. Emellertid pågår åtminstone en sådan studie för närvarande –
Boehringer-Ingelheims fas 3b-studie som
jämför enalapril och telmisartan. Detta är
en mindre (272 pat), men randomiserad
och dubbelblind, jämförelse mellan dessa
två substanser hos typ 2 diabetiker med
mild till måttlig hypertoni och diabetesnefropati. Den primära endpoint som studeras är effekter på GFR. Sekundära endpoints är graden av albuminuri samt incidensen av kliniska händelser såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke, final uremi och
totalmortalitet. Likaså har det publicerats
en randomiserad multicenterstudie i vilken valsartan (80 eller 160 mg/d) jämfördes mot placebo och captopril (25 mg x 3)
[14]. Studien omfattade 122 typ 2 diabetiker med mikroalbuminuri antingen med
normalt blodtryck eller under behandling
för hypertoni, och pågick i 52 veckor.
Resultaten av denna lilla studie visade sammanfattningsvis att valsartan minskar progressen av albuminuri i denna patientgrupp, med en effektivitet som var i nivå
med captopril men med bättre tolerabilitet än ACE-hämmaren.
Behandlingsstrategier
a) Mikroalbuminuri (incipient nefropati)
indikerar ett tillstånd av förhöjd kardiovaskulär risk varför det ska behandlas offensivt.
Om albuminuri kvarstår trots förbättrad
sockerkontroll ska antiangiotensinterapi
påbörjas, även om patienten har normalt
blodtryck. Man bör eftersträva minskande
(eller åtminstone stabil) albuminuri, en stabil njurfunktion, ett blodtryck på maximalt
130/80 (gärna lägre), god metabol kontroll
(HbA1c < 6.5 procent enl. nationella riktlinjerna), rökfrihet samt en normaliserad
lipidprofil.
b) Manifest nefropati (makroalbuminuri [> 200 µg/min] och/eller njurfunktionsnedsättning). Blodtrycksbehandlingen blir
här vanligen mer komplicerad. Vanligen
skall ACE-hämmare eller AT1-antagonist
kombineras med loopdiuretika för att tillfredsställande blodtryckskontroll och effekt
på albuminurin skall uppnås (speciellt vid
njurfunktionsnedsättning). I övrigt samma
som under a). Utan behandling mot hypertoni leder overt nefropati till döden inom
5–10 år [4]. Renal hyperfiltration, mikroalbuminuri och inflammatorisk diabetesglomerulopati drivs alla samtidigt av hyperglykemi varför en normalisering av den metabola kontrollen också är av betydande värde för att bromsa sjukdomsprocessen. Metformin ska sättas ut vid kreatininstegring
över 140 µmol/l. Hyperlipidemi skall också
behandlas aktivt. Glöm ej att hyperkolesterolemi kan vara sekundärt till stort proteinläckage.
Slutsatser
I avsaknad av ännu slutförda större lång-
tidsstudier av ACE-hämmare hos typ 2-diabetiker med diabetesnefropati, finns nu
övertygande evidens till fördel för AT1receptorantagonister till denna patientgrupp. AT1-receptorantagonister förmår
bromsa nefropatiutvecklingen samt minskar
mortaliteten hos dessa högriskpatienter, via
mekanismer som troligtvis är väsentligen
oberoende av rena systemiska blodtryckseffekter. Huruvida detta är en klasseffekt, eller
specifikt för de AT1- receptorantagonister
som hittills studerats, får framtiden utvisa.
Användning av AT1-blockerarna eliminerar
problemet med andra syntesvägar för angiotensin än ACE. AT1-receptorantagonister
har även en fördelaktig biverkningsprofil,
och det finns ingen anledning varför dessa
läkemedel skall undanhållas typ 2 diabetiker med hypertoni och diabetesnefropati.
Detta blev också konsensus i Amerikanska
Diabetesförbundets ”Clinical Practice
Recommdendations 2002” [15], som
numera således förespråkar AT1- receptorantagonister framför ACE-hämmare till
denna stora patientgrupp.
Åke Sjöholm
Docent, överläkare
klinikforskningsledare, Karolinska Institutet
Internmedicinska kliniken, Södersjukhuset
Hela referenslistan återfinns på www.medikament.nu
80
MEDIKAMENT 4-02
